Rolle der Blut-Hirn-Barriere bei Stressresilienz: Untersuchung neuer Wege zur pharmakologischen Augmentation der Belastungsresilienz (PHASR-PP)

Studiendesign

Prospektive, randomisierte, parallele Gruppen, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische experimentelle Studie, um die Beziehung zwischen individuellen Variationen der BBB-Integrität und individueller Variation der Stressresilienz bei jungen gesunden erwachsenen Teilnehmern bei einem Risiko eines Risikos von Stress zu psychischen Gesundheitsproblemen zu untersuchen, nutzen Sie die orale Verteilung von 12-wöchigen Methoden, die zweimal täglich zu verzeichnen sind. Integrität (experimentelle Manipulation). Die Dauer der Studie für einen Teilnehmer beträgt insgesamt 36 Wochen. Die Teilnehmer werden an drei verschiedenen Studienorten bewertet (d. H. Mainz, Deutschland, Zürich, Schweiz, Warschau, Polen).

Die Studie ist in 10 Phasen von jeweils 4 Wochen unterteilt und hat das folgende Studienfluss- und Interventionsschema:

• Screening -Phase: Potenzielle Teilnehmer werden auf Berechtigung untersucht und bewertet. Wenn berechtigt, wird die Einverständniserklärung eingeholt.
• Zeitpunkt T0, Woche 1 - Grundlinie: medizinische Untersuchung, Blutprobenahme, Randomisierung, Neuroimaging, Fragebögen, Verteilung des Studienmedikaments. Beginn der Online -Überwachung von Stressor -Exposition und psychischer Gesundheit, die die Teilnehmer während der gesamten Studie alle vier Wochen (Zeitpunkte T0 bis T9) durchführen werden.
• Zeitpunkte T0 bis T3, Woche 1 - 12 - Experimentelle Manipulationsphase: Vier Wochen Dosis Erhöhung (T0 bis T1), d. H. Einmal täglich 500 mg in der ersten und zweiten Woche, zweimal täglich 500 mg. Volldosierte Verabreichung (850 mg zweimal täglich) für acht Wochen (T1 bis T3).
• Zeitpunkt T3, Woche 12 - Ende der experimentellen Manipulation: medizinische Untersuchung, Blutprobenahme, Neuroimaging und Fragebögen. Überwachung des unerwünschten Ereignisses (AE).
• Zeitpunkte T4 bis T9, Woche 12 bis 36-Follow-up: In die Nachbeobachtungszeit (T7 bis T9) in früh (T4 bis T6) getrennt.
• Zeitpunkt T9, Woche 36 - Ende der Follow -up: Medizinische Untersuchung, Blutprobenahme, Fragebögen und AE -Überwachung.

Ergebnismaßnahmen

Die Belastbarkeit der Stress wird als inverse Stressorreaktivität (SR) quantifiziert. Kurzzeit-Stress-Resilienz ist der durchschnittliche inverse SR-Score in den 12 Wochen nach der experimentellen Manipulationsphase (Online-Überwachungszeitpunkte T4 bis T6). Langzeitstress-Widerstandsfähigkeit ist der durchschnittliche inverse SR-Score in den 24 Wochen nach der experimentellen Manipulationsphase (Zeitpunkte T4 bis T9). SR wird als die Abweichung eines Individuums (Rest) von einer Regression psychischer Gesundheitsprobleme [z-standardisierter Summe von Angst- und Depressionssymptomen, wie durch den Fragebogen zur Gesundheit des Patienten-Angst und Depression (PHQ-ADs) während der Online-Überwachung] bei der Exposition von Stressor (Z-geschätzte Summe der Makrenzen aller Hassins) (DHS) (DHS) (DHS) (DHS), Achtung der Mainz-Inventorien, bewertet (DHS-MAD, MACHS, AUSGEBNISSE), berechnet. Online -Überwachung] in der Stichprobe.

Die Ganzhirn-BBB-Integrität wird als inverse Wasserwechselrate des Ganzhirns (KW) von Blut zu Gehirngewebe (BBB-Permeabilität) quantifiziert, wie sie vor (Zeitpunkt T0) und nach der experimentellen Manipulationsphase (Zeitpunkt T3) bewertet wurden.

Berechnung des SR -Scores

Zum Aufbau des SR-Scores wird der Stressor-Expositionswert E für jeden vierwöchigen Überwachungszeitpunkt nach T0 (T1 bis T9) als Z-bewertete Summe aller täglichen Probleme (DHS) berechnet, die mit den Mimis bewertet wurden. Das Ereignis (LE), das mit einer List-Event-Event-Liste bewertet wird, wird voraussichtlich seltener als das Auftreten von DH sein, falls erwartet, dass sie mit dem Auftreten von DH korrelieren. Dies wird verwendet, um die Gültigkeit des DH-basierten E-Werts zu bestätigen. Für jeden Überwachungszeitpunkt wird auch ein psychisches Problem mit Problemen P-Piliton P als Z-Standard-Summe-Score von Angst- und Depressionssymptomen berechnet, wie sie mit den PHQ-ADs bewertet wurden. Um zu quantifizieren, wie stark die psychischen Gesundheitsprobleme der Teilnehmer auf die Belastung von Stressor zusammenhängen, berechnen die Forscher die Beziehung zwischen E und P in der Analyseprobe für eine bestimmte Studienphase durch Anpassung eines linearen gemischten Modells, um P über alle eingeschlossenen Teilnehmer und Überwachungszeitpunkte TX mit zufälligen Steigungen und Abschnitten für die Teilnehmer vorherzusagen. Die E-P-Regressionslinie wird dann durch die festen Effektschätzungen für die EP-Steigung und die EP-Steigung und den Abschnitt bestimmt und dient als normative E-P-Beziehung für die Analyseprobe über die Studienphase von Interesse. Die Regressionsform, die die größte Varianz in P (linear oder quadratisch) erklärt. Bei jedem TX werden die individuellen E-Bewertungen der Teilnehmer in die normative E-P-Liniengleichung eingetragen, wodurch uns der erwartete P-Score bei der Annahme einer normalen Stressorreaktivität angenommen wird. Der SR -Score ist der durchschnittliche Rest des Individuums auf die Regressionslinie für die Studienphase von Interesse.

Messung der BBB -Integrität

Eine Pseudo-kontinuierliche ASL (PCASL)-MRT-Sequenz wird verwendet, um die BBB-Permeabilität abzuschätzen. Durch das Lesen von PCASL-Signalen bei verschiedenen Nachmarkierungsverzögerungen (PLD) unter verschiedenen Diffusionsgradienten können Perfusionssignale in Kapillar- und Gehirngeweben zuverlässig geschätzt und anschließend in ein Modell eingebaut werden, um die Wasserwechselrate (kW) von Blut bis zum Gehirngewebe zu schätzen, ein Index, der die BBB-Permeabilität quantifiziert. Die Analyse verwendet eine Toolbox, die vom Sequenzentwickler bereitgestellt wird (http://loft-lab.org/index-5.html) und beinhaltet Bildrekonstruktion, Vorverarbeitung (Bewegungskorrektur, Koregistrierung, Schädelstreifen) und KW-Modellierung. Ganzhirn gemittelte KW-Werte, die die Gesamt-BBB-Permeabilität quantifizieren, wird berechnet. Die BBB -Integrität wird als inverse Permeabilität quantifiziert.

Zusätzliche Ergebnismaßnahmen

Für zusätzliche explorative Analysen werden Blutproben entnommen und verwendet, um molekulare und zelluläre molekulare und zelluläre Immunsysteme, Stoffwechsel- und BBB-Funktionen (einschließlich Proteine, Peptide, RNAs, Metaboliten) zu bestimmen. In diesen zusätzlichen Analysen wird die BBB-Integrität sowohl mit blutbasierten Biomarkern als auch regionalen Neuroimaging-Maßnahmen (insbesondere von Hippocampus, ventralem Striatum und präfrontaler Kortex) bewertet, und der Zusammenhang mit immunologischen Kovariaten mit BBB-Integrität und Stressresilienz wird ebenfalls betrachtet. Darüber hinaus werden soziodemografische und psychosoziale Variablen über den Fragebogen bewertet und auf ihre Assoziation mit der BBB-Integrität und der Belastbarkeit von Stress getestet.

Probengröße

Da die Assoziation der BBB-Funktion bei Stressor-exponierten Personen, die für stressbedingte psychische Gesundheitsprobleme mit Stressresilienz (inverser SR-Score) ausgesetzt sind, nie untersucht wurde, stützt die Forscher ihre Leistungsberechnung für den primären Endpunkt für die Empfindlichkeit, um eine mittelgroße Effektgröße von Cohens d = 0,3 zu erkennen. Mit einer Leistung von 0,8, einem zweiseitigen Alpha-Level von 0,05 und einem linearen gemischten Modell mit acht Prädiktorvariablen (3 von Interesse und 5 Kovariaten) sind n = 109 Teilnehmer erforderlich. Unter Berücksichtigung von 10% Abnutzung ist es unser Ziel, insgesamt 122 Teilnehmer (61 in jeder Gruppe) zu rekrutieren.

Strategien für die Datenbearbeitung und die Verbreitung von Ergebnissen

Die Datenerfassung und das Datenmanagement werden gemäß den Grundsätzen der Erklärung von Helsinki (1996) und den relevanten nationalen und regionalen Vorschriften durchgeführt und werden nur Studienprotokolle befolgen, die vom Regionalethikausschuss an jedem Standort/Land der Partner zugelassen wurden. Der Ermittler an jeder Partnerstelle ist gemäß diesen Grundsätzen für das Datenmanagement verantwortlich. Die Forscher sammeln und verarbeiten MRT-Bildgebungsdaten (digital: Dicom), Biosamples (Blut), biologische Daten aus der Analyse von Biosamples (digital: Konzentrationen von Plasmaproteinen/Peptiden, RNAs, Metaboliten und anderen Molekülen) sowie computergestützten (digitalen und offline- und online-Sammelstätten) sowie Datenerfassung (Digital: Offline- und Online-Sammlung) sowie Datenerfassung (Analog) und Daten. Die Daten werden mit einer Studienbeschreibung und Metadaten nach fairsharing.org findbar gemacht Konventionen. Open Barrierefreiheit und Wiederverwendung von Daten werden durch den sensiblen persönlichen Charakter der meisten Daten und die prinzipiellen Nichtanonymisierbarkeit kompliziert. von MRT -Daten. Die Einverständniserklärung der Teilnehmer ermöglichen die gemeinsame Nutzung pseudonymisierter Daten und Bioschlagen zwischen den Standorten und mit Mitarbeitern innerhalb der Europäischen Union und Länder mit einer Angemessenheit der DSGVO nach Artikel 45 unter der Aufsicht eines Datennutzungs- und Zugriffsausschusses (DUAC). Alle anonymisierten Daten werden nach der Veröffentlichung oder in den letzten zwei Jahren nach der Beendigung des Projekts offen zugänglich über öffentliche Einleger (insbesondere OSF) zugänglich und bleiben nach Abschluss der Studie mindestens zehn Jahre lang zugänglich.