Paper de la barrera hematoencefálica en la resiliencia del estrés: investigar nuevas vías hacia el aumento farmacológico de la resiliencia del estrés (PHASR-PP)

Diseño de estudio

Estudio experimental de múltiples centros prospectivo, aleatorizado, de grupo paralelo, controlado con placebo, doble civil, múltiple, para investigar la relación entre la variación individual en la integridad del BBB y (Manipulación experimental). La duración del estudio para un participante será de 36 semanas en total. Los participantes serán evaluados en tres sitios de estudio diferentes (es decir, Mainz, Alemania, Zürich, Suiza, Varsovia, Polonia).

El estudio se divide en 10 fases de 4 semanas cada una, y tiene el siguiente esquema de flujo e intervención del estudio:

• Fase de detección: los posibles participantes serán seleccionados y evaluados para su elegibilidad. Si es elegible, se obtendrá el consentimiento informado.
• Punto de tiempo T0, Semana 1 - Base: Examen médico, muestreo de sangre, aleatorización, neuroimagen, cuestionarios, distribución del fármaco de estudio. Inicio del monitoreo en línea de la exposición al factor estresante y la salud mental, que los participantes realizarán cada cuatro semanas (puntos de tiempo T0 a T9), durante todo el estudio.
• Puntos de tiempo T0 a T3, Semana 1 - 12 - Fase de manipulación experimental: cuatro semanas de aumento de la dosis (T0 a T1), es decir, la primera y segunda semana 500 mg una vez al día, tercera y cuarta semana 500 mg dos veces al día. Administración de dosis completa (850 mg dos veces al día) durante ocho semanas (T1 a T3).
• Punto de tiempo T3, Semana 12 - Fin de la manipulación experimental: examen médico, muestreo de sangre, neuroimagen y cuestionarios. Monitoreo del evento adverso (AE).
• Puntos de tiempo T4 a T9, Semana 12 a 36-Seguimiento: Separado en el período de seguimiento temprano (T4 a T6) y tardío (T7 a T9).
• Punto de tiempo T9, Semana 36 - Fin del seguimiento: examen médico, muestreo de sangre, cuestionarios y monitoreo de AE.

Medidas de resultado

La resiliencia de estrés se cuantifica como reactividad estresante inversa (SR). La resiliencia de estrés a corto plazo es la puntuación SR inversa promedio en las 12 semanas posteriores a la fase de manipulación experimental (puntos de tiempo de monitoreo en línea T4 a T6). La resiliencia de estrés a largo plazo es la puntuación SR inversa promedio en las 24 semanas posteriores a la fase de manipulación experimental (puntos de tiempo T4 a T9). SR is calculated as an individual's deviation (residual) from a regression of mental health problems [z-standardized sum score of anxiety and depression symptoms, as assessed with the Patient Health Questionnaire - Anxiety and Depression Scale (PHQ-ADS) during online monitoring] on stressor exposure [z-scored sum of occurrences of all daily hassles (DHs), as assessed with the Mainz Inventory of Microstressors (MIMIS) during Monitoreo en línea] En la muestra de estudio.

La integridad de BBB de todo el cerebro se cuantifica como la tasa inversa del agua del cerebro completo (KW) de la sangre al tejido cerebral (permeabilidad BBB), como se evalúa con la neuroimagen antes (punto de tiempo T0) y después de la fase de manipulación experimental (punto de tiempo T3).

Calculando la puntuación SR

Para construir la puntuación SR, primero, la puntuación de exposición al estresor E se calcula por cada punto de tiempo de monitoreo de cuatro semanas después de T0 (T1 a T9) como la suma de puntaje Z de los acontecimientos de todas las molestias diarias (DHS), evaluada con el MIMIS. Se espera que el evento de la vida (LE), evaluado con una lista de eventos de vida, sea menos frecuente que la ocurrencia de DH, pero, si se informa, se espera que se correlacione con la ocurrencia de DH. Esto se utilizará para corroborar la validez de la puntuación E basada en DH. Para cada momento de monitoreo, una puntuación de problemas de salud mental P también se calcula como la puntuación de suma estandarizada en Z de los síntomas de ansiedad y depresión, según lo evaluado con los PHQ-ADS. Para cuantificar cómo los problemas de salud mental de los participantes se relacionan con la exposición al factor estresante, los investigadores calculan la relación entre E y P en la muestra de análisis para una fase de estudio dada al ajustar un modelo mixto lineal para predecir P por E en todos los participantes incluidos y monitorear los puntos de tiempo TX, con pendientes aleatorias e intercepciones para participantes. La línea de regresión E-P se determina mediante las estimaciones del efecto fijo para la pendiente e intercepción EP y sirve como la relación E-P normativa para la muestra de análisis sobre la fase de estudio de interés. Se utilizará la forma de regresión que explica la mayoría de la varianza en P (lineal o cuadrática). En cada TX, las puntuaciones E individuales de los participantes se ingresarán en la ecuación normativa de la línea E-P, dándonos su puntaje P esperado al asumir la reactividad estresante normal. La puntuación SR es el residuo promedio del individuo en la línea de regresión para la fase de estudio de interés.

Medir la integridad de BBB

Se utilizará una secuencia de resonancia magnética pseudocontinua de ASL (PCASL) para estimar la permeabilidad de BBB. Al leer las señales PCASL en diferentes retrasos posteriores al etiquetado (PLD) bajo diferentes gradientes de difusión, las señales de perfusión en los tejidos capilares y cerebrales pueden estimarse de manera confiable y ajustar posteriormente en un modelo para estimar la tasa de cambio de agua (KW) de la sangre al tejido cerebral, un índice de permeabilidad de la BBB. El análisis utilizará una caja de herramientas proporcionada por el desarrollador de secuencias (http://loft-lab.org/index-5.html) e incluye la reconstrucción de imágenes, el preprocesamiento (corrección de movimiento, coreegistración, disco del cráneo) y modelado KW. Se calculará los valores de KW promedio de BBB promedio de todo el cerebro cuantificando la permeabilidad general. La integridad de BBB se cuantifica como permeabilidad inversa.

Medidas de resultado adicionales

Para análisis exploratorios adicionales, se tomarán muestras de sangre y se utilizarán para determinar los marcadores moleculares y celulares basados ​​en la sangre del sistema inmune, metabólico y la función BBB (incluidas proteínas, péptidos, ARN, metabolitos). En estos análisis adicionales, la integridad BBB se evaluará utilizando biomarcadores basados ​​en la sangre y medidas de neuroimagen regionales (especialmente del hipocampo, el estriado ventral y la corteza prefrontal), y también se considerará la asociación de covariables inmunológicas con la integridad BBB y la resistencia al estrés. Además, las variables sociodemográficas y psico-sociales se evaluarán a través del cuestionario y se evaluarán su asociación con la integridad de BBB y la resiliencia de estrés.

Tamaño de muestra

Debido a que la asociación de la función BBB en las personas expuestas al factor estresante en riesgo de problemas de salud mental relacionados con el estrés con la resiliencia de estrés (puntuación inversa de SR) nunca se ha investigado, los investigadores basan su cálculo de potencia para el punto final primario en la sensibilidad para detectar un tamaño de efecto medio de Cohen's D = 0.3. Con una potencia de 0.8, un nivel alfa de dos lados de 0.05 y un modelo mixto lineal con ocho variables predictoras (3 variables de interés y 5 covariables), se necesitan n = 109 participantes. Teniendo en cuenta el 10% de desgaste, nuestro objetivo es reclutar un número total de 122 participantes (61 en cada grupo).

Estrategias para el manejo de datos y la difusión de resultados

La recopilación de datos y la gestión de datos se realizarán de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki (1996) y las regulaciones nacionales y regionales relevantes y solo seguirán los protocolos de estudio aprobados por el Comité de Ética Regional en cada sitio/país asociado. El investigador de cada sitio asociado será responsable de la gestión de datos de acuerdo con estos principios. Los investigadores recopilarán y procesarán datos de imágenes de resonancia magnética (Digital: DICOM), BiosMples (Blood), datos biológicos del análisis de Bios Amamples (Concentraciones: Concentraciones de proteínas/péptidos en plasma, ARN, metabolitos y otras moléculas), y Computerized (Digital: Otrline y Collection Online) y Paper-Pilmer (análoga) cuestiones y datos de entrevistas. Los datos se encontrarán con una descripción del estudio y metadatos después de fair Sharing.org convenciones. La accesibilidad abierta y la reutilización de datos se complican por la naturaleza personal confidencial de la mayoría de los datos y la no anonimato de principios ESP. de datos de resonancia magnética. Los formularios de consentimiento de los participantes permitirán compartir datos seudonimizados y bios amplificaciones entre los sitios y con colaboradores dentro de la Unión Europea y países con una decisión de adecuación bajo el Artículo 45 GDPR, bajo la supervisión de un Comité de Uso de Datos y Acceso (DUAC). Todos los datos anonimizados se realizarán abiertamente accesibles a través de los depósitos públicos (en particular, OSF) después de la publicación o en los últimos dos años después de la terminación del proyecto y permanecerán accesibles durante al menos diez años al finalizar el estudio.