Rola bariery krew-mózg w odporności na stres: badanie nowych ścieżek w kierunku farmakologicznego powiększania odporności na stres (PHASR-PP)

Projekt badania

Prospektywne, randomizowane, równoległe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie eksperymentalne w celu zbadania związku między indywidualną zmiennością integralności BBB a indywidualną różnicą w odporności stresu u młodych zdrowych dorosłych uczestników zagrożonych problemami zdrowia psychicznego związanego ze stresem w celu zwiększenia narzędzia indywidualnego w celu poprawiania indywidualnej intearności w celu wzmocnienia inicjacji BBS w BBS w celu wzmocnienia indywidualnej intearności w BBS w BBS w BBS w BBS w BBS w BBS w BBS w celu wzmocnienia indywidualnej intenitii w BBS w BB w integricji w BBS w BB w intearności w BBS w intearności w Bb (Manipulacja eksperymentalna). Czas trwania badania dla uczestnika wyniesie w sumie 36 tygodni. Uczestnicy będą oceniani w trzech różnych miejscach badań (tj. Mogin, Niemcy, Zürich, Szwajcaria, Warszaw, Polska).

Badanie jest podzielone na 10 faz po 4 tygodniach i ma następujący system badania i schemat interwencji:

• Faza badań przesiewowych: Potencjalni uczestnicy zostaną przesiewani i oceniani pod kątem kwalifikowalności. W przypadku kwalifikowania się zostanie uzyskana świadoma zgoda.
• Punkt czasowy T0, Tydzień 1 - Welina: badanie lekarskie, pobieranie próbek krwi, randomizacja, neuroobraz, kwestionariusze, rozmieszczenie badanego leku. Rozpoczęcie monitorowania online ekspozycji na stresory i zdrowia psychicznego, które uczestnicy będą wykonywać co cztery tygodnie (punkty czasowe T0 do T9), podczas badania.
• Punkty czasowe T0 do T3, Tydzień 1 - 12 - Eksperymentalna faza manipulacji: cztery tygodnie wzrostu dawki (T0 do T1), tj. Pierwszy i drugi tydzień 500 mg raz na dobę, trzeci i czwarty tydzień 500 mg dwa razy dziennie. Podawanie pełnej dawki (850 mg dwa razy dziennie) przez osiem tygodni (T1 do T3).
• Punkt czasowy T3, Tydzień 12 - Koniec manipulacji eksperymentalnej: badanie lekarskie, pobieranie próbek krwi, neuroobrazowanie i kwestionariusze. Monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE).
• Punkty czasowe T4 do T9, tydzień 12 do 36-Kontynuacja: oddzielone na wczesne (T4 do T6) i późne (T7 do T9) okres obserwacji.
• Punkt czasowy T9, Tydzień 36 - Koniec obserwacji: badanie lekarskie, pobieranie próbek krwi, kwestionariusze i monitorowanie AE.

Miary wyników

Odporność stresu jest określana ilościowo jako odwrotna reaktywność stresorowa (SR). Krótkoterminowa odporność na stres jest średnim odwrotnym wynikiem SR w ciągu 12 tygodni po eksperymentalnej fazie manipulacji (czasy monitorowania online T4 do T6). Długoterminowa odporność na stres jest średnim odwrotnym wynikiem SR w ciągu 24 tygodni po eksperymentalnej fazie manipulacji (punkty czasowe T4 do T9). SR jest obliczane jako odchylenie jednostki (resztkowe) od regresji problemów ze zdrowiem psychicznym [standaryzowana suma objawów lękowych i depresji, jak oceniono za pomocą kwestionariusza zdrowia pacjenta-skala lęku i depresji (PHQ-ADS) podczas monitorowania online] na temat ekspozycji na stresor [MIMS-SUME SUMES WSZYSTKICH HASS (DHS), aspekt z inwentaryzacją Mindz w mikroirostorach (MIMIS) podczas monitorowania internetowego. W badaniu próbki.

Integralność BBB całego mózgu jest określana ilościowo jako odwrotny kurs wody całego mózgu (KW) z krwi do tkanki mózgowej (przepuszczalność BBB), jak oceniono za pomocą neuroobrazowania przed (punkt czasowy T0) i po fazie manipulacji eksperymentalnej (punkt czasowy T3).

Obliczanie wyniku SR

Aby zbudować wynik SR, po pierwsze, wynik ekspozycji na stresor E jest obliczany dla każdego czterotygodniowego punktu czasowego monitorowania po T0 (T1 do T9) jako sumę wystąpienia wszystkich codziennych kłopotów (DHS), oceniany za pomocą MIMIS. Oczekuje się, że zdarzenie życia (LE), oceniane z listą zdarzeń życia, będzie częściej niż występowanie DH, ale, jeśli zgłoszono, oczekuje się, że koreluje z występowaniem DH. Zostanie to wykorzystane do potwierdzenia ważności wyniku E opartego na DH. Dla każdego punktu czasowego monitorowania ocenia problemu P Problemu Psychicznego P jest również obliczana jako standardowy wynik objawów lęku i depresji, jak oceniono za pomocą PHQ-ADS. Aby określić ilościowo, w jaki sposób problemy ze zdrowiem psychicznym uczestników odnoszą się do ekspozycji na stresor, naukowcy obliczają następnie związek między E i P w próbce analizy dla danej fazy badania, dopasowując liniowy model mieszany w celu przewidzenia P przez Ell włączonych uczestników i monitorując punkty czasowe TX, z losowymi zboczami i przechwytywaniami dla uczestników. Linia regresji E-P jest następnie określana przez stałe szacunki efektu dla nachylenia EP i przechwytywanie i służy jako normatywny związek E-P dla próbki analizy w zakresie badań interesującej. Zostanie zastosowana forma regresji, która wyjaśnia większość wariancji P (liniowa lub kwadratowa). Przy każdym TX poszczególne wyniki E uczestników zostaną wprowadzone do normatywnego równania liniowego E-P, co daje jej oczekiwany wynik P przy założeniu normalnej reaktywności stresorowej. Wynik SR jest średnią resztką jednostki na linii regresji dla fazy badań zainteresowania.

Mierzenie integralności BBB

Do oszacowania przepuszczalności BBB zostanie zastosowana pseudoinkuryczna sekwencja MRI ASL (PCASL). Odczytując sygnały PCASL przy różnych opóźnieniach po znakowaniu (PLD) przy różnych gradientach dyfuzji, sygnały perfuzji w tkankach naczyń włosowatych i mózgu mogą być niezawodnie oszacowane, a następnie dopasowane do modelu w celu oszacowania kursu wymiany wody (KW) od tkanki krwi do tkanki mózgowej, indeksowi kwantyfikowaniu przelegania BBB. Analiza wykorzysta narzędzia dostarczone przez programistę sekwencji (http://loft-lab.org/index-5.html) i obejmuje rekonstrukcję obrazu, wstępne przetwarzanie (korekcja ruchu, podstawowe rozdział, miażdżące czaszki) i modelowanie KW. Uśrednione wartości KW całego mózgu kwantyfikujące ogólną przepuszczalność BBB zostaną obliczone. Integralność BBB jest określana ilościowo jako odwrotna przepuszczalność.

Dodatkowe miary wyników

W przypadku dodatkowych analiz eksploracyjnych próbki krwi zostaną pobrane i wykorzystane do określenia opartych na krwi markerów molekularnych i komórkowych układu odpornościowego, funkcji metabolicznej i BBB (w tym białek, peptydów, RNA, metabolitów). W tych dodatkowych analizach integralność BBB zostanie oceniona za pomocą zarówno biomarkerów na bazie krwi, jak i regionalnych miar neuroobrazowania (szczególnie hipokampa, brzusznego prążkowia i kory przedczołowej), a także rozważa się związek immunologicznych zmiennych towarzyszących z integralnością BBB i odpornością na stres. Ponadto zmienne społeczno-demograficzne i psychospołeczne zostaną ocenione za pomocą kwestionariusza i testowane pod kątem ich związku z integralnością BBB i odpornością na stres.

Wielkość próbki

Ponieważ powiązanie funkcji BBB u osób narażonych na stresor zagrożone problemami zdrowia psychicznego związane ze stresem z odpornością na stres (odwrotny wynik SR), nigdy nie zostało zbadane, naukowcy opierają swoje obliczenie mocy dla pierwotnego punktu końcowego na wrażliwość w celu wykrycia średniej wielkości d = 0,3. Przy mocy 0,8, dwustronnym poziomie alfa 0,05 i liniowym modelem mieszanym z ośmioma zmiennymi predykcyjnymi (3 interesującymi zmiennymi i 5 zmiennych towarzyszących), n = 109 uczestników. Biorąc pod uwagę 10% ścieranie, naszym celem jest rekrutacja łącznej liczby 122 uczestników (61 w każdej grupie).

Strategie obsługi danych i rozpowszechniania wyników

Zbieranie danych i zarządzanie danymi zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsinek (1996) oraz odpowiednich przepisów krajowych i regionalnych oraz będą zgodne tylko z protokołami badań zatwierdzonych przez regionalny Komitet Etyki w każdym miejscu/kraju partnera. Śledczy w każdej witrynie partnerskiej będzie odpowiedzialny za zarządzanie danymi zgodnie z niniejszymi zasadami. Badacze zbierają i przetwarzają dane obrazowania MRI (cyfrowe: DICOM), biosamery (krew), danych biologicznych z analizy biosamambysk (cyfrowe: stężenie białek/peptydów plazmatycznych, RNA, metabolitów i innych cząsteczek) oraz skomputeryzowane (cyfrowe: offline i online zbieranie). Dane zostaną znalezione w opisie badań i metadanych po fairShaaring.org konwencje. Otwarta dostępność i ponowne wykorzystanie danych są komplikowane przez wrażliwy osobisty charakter większości danych i zasadniczo niezmienność ESP. danych MRI. Formularze zgody uczestników umożliwią udostępnianie pseudonimizowanych danych i biosambles wśród witryn oraz ze współpracownikami w Unii Europejskiej i krajach z decyzją o adekwatności zgodnie z art. 45 RODO, pod nadzorem komitetu ds. Używania danych i dostępu (DUAC). Wszystkie anonimowe dane zostaną otwarcie dostępne za pośrednictwem publicznych depozytoriów (w szczególności OSF) po publikacji lub w najnowszych dwóch latach po zakończeniu projektu i pozostaną dostępne przez co najmniej dziesięć lat po zakończeniu badania.