Rôle de la barrière hémato-encéphalique dans la résilience au stress: étudier de nouvelles voies vers l'augmentation pharmacologique de la résilience au stress (PHASR-PP)

Conception de l'étude

Prospective, randomized, parallel-group, placebo-controlled, double-blind, multi-center experimental study to investigate the relationship between individual variation in BBB integrity and individual variation in stress resilience in young healthy adult participants at risk for stress-related mental health problems, making use of a 12-week oral administration of Metformin (850 mg twice daily at full dose) as an experimental tool to enhance individual variation in BBB intégrité (manipulation expérimentale). La durée de l'étude pour un participant sera de 36 semaines au total. Les participants seront évalués sur trois sites d'étude différents (c'est-à-dire. Mainz, Allemagne, Zurich, Suisse, Varsovie, Pologne).

L'étude est divisée en 10 phases de 4 semaines chacune et a le schéma de flux d'étude et d'intervention suivant:

• Phase de dépistage: les participants potentiels seront examinés et évalués pour l'admissibilité. Si un consentement éclairé sera obtenu.
• Point temporel T0, semaine 1 - Baseline: examen médical, échantillonnage sanguin, randomisation, neuroimagerie, questionnaires, distribution du médicament à l'étude. Début de la surveillance en ligne de l'exposition aux facteurs de stress et de la santé mentale, que les participants effectueront toutes les quatre semaines (points temporels T0 à T9), tout au long de l'étude.
• Points temporels T0 à T3, semaine 1 - 12 - Phase de manipulation expérimentale: quatre semaines d'augmentation de la dose (T0 à T1), c'est-à-dire la première et la deuxième semaine 500 mg une fois par jour, troisième et quatrième semaine 500mg deux fois par jour. Administration à dose complète (850 mg deux fois par jour) pendant huit semaines (T1 à T3).
• Time Point T3, semaine 12 - Fin de la manipulation expérimentale: examen médical, échantillonnage sanguin, neuroimagerie et questionnaires. Surveillance des événements indésirables (AE).
• Points temporels T4 à T9, semaine 12 à 36 - Suivi: Séparé en période de suivi précoce (T4 à T6) et tardive (T7 à T9).
• Time Point T9, semaine 36 - Fin du suivi: examen médical, échantillonnage sanguin, questionnaires et surveillance des AE.

Mesures des résultats

La résilience au stress est quantifiée comme réactivité du facteur de stress inverse (SR). La résilience au stress à court terme est le score SR inverse moyen dans les 12 semaines suivant la phase de manipulation expérimentale (point de surveillance en ligne Points T4 à T6). La résilience à long terme sur le stress est le score SR inverse moyen dans les 24 semaines suivant la phase de manipulation expérimentale (temps de temps T4 à T9). La SR est calculée comme l'écart d'un individu (résiduel) d'une régression des problèmes de santé mentale [score de somme de somme zédacée z, comme évalué par le questionnaire sur la santé du patient - l'échelle d'anxiété et de dépression (PHQ-AD) lors de la surveillance en ligne] sur l'exposition au stress [Sumage Z-score Surveillance en ligne] dans l'échantillon d'étude.

L'intégrité du BBB du cerveau entier est quantifiée comme le taux de change de l'eau du cerveau entier inverse (KW) du sang au tissu cérébral (perméabilité BBB), comme évalué avec la neuroimagerie avant (temps T0) et après la phase de manipulation expérimentale (temps T3).

Calcul du score SR

Pour construire le score SR, d'abord, le score d'exposition au facteur de stress E est calculé pour chaque point de surveillance de quatre semaines après T0 (T1 à T9) comme la somme des occurrences de tous les tracas quotidiennes (DHS), évalués avec le Mimis. L'événement de vie (LE), évalué avec une liste d'événements de vie, devrait être moins fréquent que l'occurrence de la DH mais, si elle est signalée, devrait être en corrélation avec l'occurrence de la DH. Ceci sera utilisé pour corroborer la validité du score E basé sur DH. Pour chaque point dans le temps de surveillance, un score de problème de santé mentale P est également calculé comme le score de somme en Z de l'anxiété et des symptômes de dépression, comme évalué avec les ADS PHQ. Pour quantifier la force des problèmes de santé mentale des participants liés à l'exposition aux facteurs de stress, les chercheurs calculent ensuite la relation entre E et P dans l'échantillon d'analyse pour une phase d'étude donnée en ajustant un modèle mixte linéaire pour prédire P par E sur tous les participants inclus et en surveillant les points temporels TX, avec des pentes aléatoires et des interceptions pour les participants. La ligne de régression E-P est ensuite déterminée par les estimations d'effet fixes pour la pente EP et l'interception et sert de relation e-P normative pour l'échantillon d'analyse au cours de la phase d'étude d'intérêt. La forme de régression qui explique la majeure partie de la variance de P (linéaire ou quadratique) sera utilisée. À chaque TX, les scores E individuels des participants seront entrés dans l'équation normative de la ligne E-P, nous donnant leur score P attendu lorsqu'ils supposaient une réactivité normale du facteur de stress. Le score SR est le résidu moyen de l'individu sur la ligne de régression pour la phase d'étude d'intérêt.

Mesurer l'intégrité BBB

Une séquence IRM ASL pseudo-continu (PCASL) sera utilisée pour estimer la perméabilité BBB. En lisant les signaux PCASL à différents retards post-étiquetage (PLD) sous différents gradients de diffusion, les signaux de perfusion dans les tissus capillaires et cérébraux peuvent être estimés de manière fiable et ajustés par la suite dans un modèle pour estimer le taux d'échange d'eau (KW) du sang au tissu cérébral, un indice quantifiant la perméabilité BBB. L'analyse utilisera une boîte à outils fournie par le développeur de séquences (http://loft-ab.org/index-5.html) et comprend la reconstruction de l'image, le prétraitement (correction de mouvement, le co-intégration, la rupture du crâne) et la modélisation KW. Les valeurs KW moyennées du cerveau entier quantifiant la perméabilité globale BBB seront calculées. L'intégrité du BBB est quantifiée en perméabilité inverse.

Mesures de résultats supplémentaires

Pour des analyses exploratoires supplémentaires, des échantillons de sang seront prélevés et utilisés pour déterminer les marqueurs moléculaires et cellulaires à base de sang de la fonction du système immunitaire, du métabolique et du BBB (y compris les protéines, les peptides, les ARN, les métabolites). Dans ces analyses supplémentaires, l'intégrité du BBB sera évaluée en utilisant à la fois des biomarqueurs sanguins et des mesures de neuroimagerie régionale (en particulier de l'hippocampe, du striatum ventral et du cortex préfrontal), et l'association des covariables immunologiques avec l'intégrité du BBB et la résilience au stress seront également prises en compte. De plus, les variables sociodémographiques et psychosociales seront évaluées via un questionnaire et testées pour leur association avec l'intégrité du BBB et la résilience au stress.

Échantillon

Étant donné que l'association de la fonction de BBB chez les personnes exposées au stress à risque de problèmes de santé mentale liés au stress avec la résilience du stress (score SR inverse) n'a jamais été étudiée, les chercheurs basent leur calcul de puissance pour le critère d'évaluation principal sur la sensibilité pour détecter une taille d'effet moyenne de D = 0,3 de Cohen. Avec une puissance de 0,8, un niveau alpha bilatéral de 0,05 et un modèle mixte linéaire avec huit variables prédictives (3 variables d'intérêt et 5 covariables), n = 109 participants sont nécessaires. Compte tenu de l'attrition de 10%, notre objectif est de recruter un nombre total de 122 participants (61 dans chaque groupe).

Stratégies de traitement des données et la diffusion des résultats

La collecte des données et la gestion des données seront menées conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (1996) et des réglementations nationales et régionales pertinentes et ne suivront que les protocoles d'étude approuvés par le comité d'éthique régional de chaque site / pays partenaire. L'enquêteur de chaque site partenaire sera responsable de la gestion des données conformément à ces principes. Les chercheurs collecteront et traiteront les données d'imagerie IRM (numérique: DICOM), les bios échantillons (sang), les données biologiques de l'analyse des bios échantillons (numérique: concentrations de protéines plasmatiques / peptides, d'ARN, de métabolites et d'autres molécules), et des données informatisées (numérique: collection hors ligne et en ligne) et de papier et de crayon (analogique) et les données d'entrevue. Les données seront rendues trouvables avec une description de l'étude et des métadonnées suivant FairSharing.org Conventions. L'accessibilité ouverte et la réutilisation des données sont compliquées par la nature personnelle sensible de la plupart des données et la non-anonymismabilité de principe Esp. des données IRM. Les formulaires de consentement des participants permettront le partage de données pseudonymisées et de bios échantillons entre les sites et avec des collaborateurs au sein de l'Union européenne et des pays ayant une décision d'adéquation en vertu de l'article 45 du RGPD, sous la supervision d'un comité d'utilisation et d'accès des données (DUAC). Toutes les données anonymisées seront rendues ouvertement accessibles par le biais de dépôts publics (en particulier, OSF) lors de la publication ou des deux dernières années après la résiliation du projet et resteront accessibles pendant au moins dix ans à la fin de l'étude.