Ruolo della barriera emato-encefalica nella resilienza dello stress: studiare nuovi percorsi verso l'aumento farmacologico della resilienza dello stress (PHASR-PP)

Progettazione dello studio

Studio sperimentale sperimentale multi-centestro, gruppo prospettico, randomizzato, parallelo, controllato con placebo, in doppio cieco, per studiare la relazione tra la variazione individuale nell'integrità BBB e la variazione individuale nella resilienza dello stress in giovani partecipanti ad adulti sani a rischio di resistitura per la salute mentale, sfruttando i problemi di salute mentale a 12co Integrità (manipolazione sperimentale). La durata dello studio per un partecipante sarà in totale 36 settimane. I partecipanti saranno valutati in tre diversi siti di studio (ad es. Mainz, Germania, Zürich, Svizzera, Varsavia, Polonia).

Lo studio è diviso in 10 fasi di 4 settimane ciascuna e ha il seguente flusso di studio e schema di intervento:

• Fase di screening: i potenziali partecipanti saranno sottoposti a screening e valutazione per l'ammissibilità. Se verrà ottenuto il consenso idoneo, viene ottenuto.
• Time Point T0, Week 1 - Baseline: esame medico, campionamento del sangue, randomizzazione, neuroimaging, questionari, distribuzione del farmaco di studio. Inizio del monitoraggio online dell'esposizione di stress e della salute mentale, che i partecipanti eseguiranno ogni quattro settimane (punti temporali da T0 a T9), durante lo studio.
• Punti temporali da T0 a T3, settimana 1 - 12 - Fase di manipolazione sperimentale: quattro settimane di aumento della dose (da T0 a T1), ovvero prima e seconda settimana 500 mg una volta al giorno, terza e quarta settimana 500 mg due volte al giorno. Somministrazione a dose intero (850 mg due volte al giorno) per otto settimane (da T1 a T3).
• Time Point T3, settimana 12 - Fine della manipolazione sperimentale: esame medico, campionamento del sangue, neuroimaging e questionari. Monitoraggio degli eventi avversi (AE).
• Punti temporali da T4 a T9, settimana da 12 a 36-follow-up: separato nel periodo di follow-up precoce (da T4 a T6) e in ritardo (da T7 a T9).
• Time Point T9, settimana 36 - Fine del follow -up: esame medico, campionamento del sangue, questionari e monitoraggio AE.

Misure di risultato

La resilienza dello stress viene quantificata come reattività inversa di stress (SR). La resilienza allo stress a breve termine è il punteggio SR inverso medio nelle 12 settimane successive alla fase di manipolazione sperimentale (punti di monitoraggio online punti da T4 a T6). La resilienza dello stress a lungo termine è il punteggio SR inverso medio nelle 24 settimane successive alla fase di manipolazione sperimentale (punti temporali da T4 a T9). SR è calcolato come deviazione di un individuo (residuo) da una regressione di problemi di salute mentale [punteggio di somma standardizzato Z di ansia e sintomi di depressione, come valutato con il questionario sulla salute del paziente-ansia e scala di depressione (PHQ-ADS) durante il monitoraggio online] sull'esposizione di stress. monitoraggio] nel campione di studio.

L'integrità del BBB del cervello intero è quantificata come tasso di cambio inverso per il cervello intero (KW) dal sangue al tessuto cerebrale (permeabilità BBB), come valutato con neuroimaging prima (punto temporale T0) e dopo la fase di manipolazione sperimentale (punto temporale T3).

Calcolo del punteggio SR

Per costruire il punteggio SR, in primo luogo, il punteggio di esposizione di stress E viene calcolato per ogni punto temporale di monitoraggio di quattro settimane dopo T0 (da T1 a T9) come la somma punteggiata da Z di occorrenze di tutte le seccature quotidiane (DHS), valutata con il Mimis. La presenza di eventi di vita (LE), valutato con un elenco di eventi di vita, dovrebbe essere meno frequente del verificarsi di DH ma, se riportato, dovrebbe essere correlato al verificarsi di DH. Questo verrà utilizzato per confermare la validità del punteggio E basato su DH. Per ogni punto temporale di monitoraggio, un punteggio del problema della salute mentale P viene anche calcolato come punteggio di somma standardizzato di ansia e depressione, come valutato con gli AD PHQ. Per quantificare in che modo i problemi di salute mentale dei partecipanti si riferiscono all'esposizione di stress, i ricercatori calcolano quindi la relazione tra E e P nel campione di analisi per una determinata fase di studio adattando un modello misto lineare per prevedere P da parte di E su tutti i partecipanti inclusi e dei punti temporali di monitoraggio TX, con piste casuali e intercettazioni per i partecipanti. La linea di regressione E-P viene quindi determinata dalle stime dell'effetto fisso per la pendenza EP e l'intercetta e funge da relazione E-P normativa per il campione di analisi sulla fase di studio di studio. Verrà utilizzata la forma di regressione che spiega la maggior parte della varianza in P (lineare o quadratico). Ad ogni TX, i punteggi E individuali dei partecipanti verranno inseriti nell'equazione della linea E-P normativa, dandoci il punteggio P previsto quando assumono la normale reattività di stress. Il punteggio SR è il residuo medio dell'individuo sulla linea di regressione per la fase di studio di interesse.

Misurare l'integrità BBB

Una sequenza di risonanza magnetica ASL (PCASL) pseudo-continue verrà utilizzata per stimare la permeabilità BBB. Leggendo segnali PCASL a diversi ritardi post-etichettatura (PLD) sotto diversi gradienti di diffusione, i segnali di perfusione nei tessuti capillari e cerebrali possono essere stimati in modo affidabile e successivamente inseriti in un modello per stimare il tasso di cambio dell'acqua (KW) dal tessuto ematico al tessuto cerebrale, un indice che quantifica la permeabilità BBB. L'analisi utilizzerà una cassetta degli strumenti fornita dallo sviluppatore di sequenze (http://loft-lab.org/index-5.html) e include la ricostruzione delle immagini, il preelaborazione (correzione del movimento, coregistrazione, stripping del cranio) e modellazione KW. Verrà calcolato valori KW in media del cervello intero che quantificano la permeabilità complessiva BBB. L'integrità BBB è quantificata come permeabilità inversa.

Misure di esito aggiuntive

Per ulteriori analisi esplorative, i campioni di sangue verranno prelevati e utilizzati per determinare i marcatori molecolari e cellulari a base di sangue del sistema immunitario, metabolica e BBB (inclusi proteine, peptidi, RNA, metaboliti). In queste analisi aggiuntive, l'integrità BBB sarà valutata utilizzando sia i biomarcatori a base di sangue che le misure di neuroimaging regionale (esp. Di ippocampo, striato ventrale e corteccia prefrontale), e anche l'associazione delle covariate immunologiche con l'integrità del BBB e la resilienza dello stress. Inoltre, le variabili socio-demografiche e psico-sociali saranno valutate tramite questionario e testate per la loro associazione con l'integrità BBB e la resilienza dello stress.

Dimensione del campione

Poiché l'associazione della funzione BBB negli individui esposti a stress a rischio di problemi di salute mentale correlati allo stress con la resilienza dello stress (punteggio SR inverso) non è mai stata studiata, i ricercatori basano il loro calcolo di potere per l'endpoint primario sulla sensibilità per rilevare una dimensione di effetto medio della d = 0,3 di Cohen. Con una potenza di 0,8, un livello alfa a due lati di 0,05 e un modello misto lineare con otto variabili predittive (3 variabili di interesse e 5 covariate), n = 109 partecipanti sono necessari. Tenendo conto dell'attrito del 10%, il nostro obiettivo è quello di reclutare un numero totale di 122 partecipanti (61 in ciascun gruppo).

Strategie per la gestione dei dati e la diffusione dei risultati

La raccolta dei dati e la gestione dei dati saranno condotte in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki (1996) e delle relative normative nazionali e regionali e seguiranno solo i protocolli di studio approvati dal Comitato etico regionale in ciascun sito/paese del partner. L'investigatore di ciascun sito partner sarà responsabile della gestione dei dati in conformità con questi principi. Gli investigatori raccoglieranno ed elaboreranno i dati di imaging della risonanza magnetica (digitale: DICOM), biosampli (sangue), dati biologici dall'analisi dei biosamponi (digitale: concentrazioni di proteine ​​plasmatiche/peptidi, RNA, metaboliti e altre molecole) e dati computerizzati (digitale: offline e collezione online) e carta e-e-penna (analogica). I dati saranno resi trovabili con una descrizione dello studio e metadati seguendo FairSharing.org convenzioni. L'accessibilità aperta e il riutilizzo dei dati sono complicati dalla natura personale sensibile della maggior parte dei dati e dalla non anonimonibilità di principio esp. di dati MRI. I moduli di consenso dei partecipanti consentiranno la condivisione di dati pseudonimizzati e biosamponi tra i siti e con collaboratori all'interno dell'Unione europea e dei paesi con una decisione di adeguatezza ai sensi dell'articolo 45 GDPR, sotto la supervisione di un comitato per l'uso e l'accesso dei dati (DUAC). Tutti i dati anonimi saranno resi apertamente accessibili attraverso depositi pubblici (in particolare, OSF) al momento della pubblicazione o negli ultimi due anni dopo la cessazione del progetto e rimarranno accessibili per almeno dieci anni al completamento dello studio.