Rol van de bloed-hersenbarrière in stressveerkracht: het onderzoeken van nieuwe paden naar farmacologische verhoging van stressveerkracht (PHASR-PP)

Studieontwerp

Prospectieve, gerandomiseerde, parallelle groep, placebo-gecontroleerd, dubbelblind, multi-center experimenteel onderzoek om de relatie te onderzoeken tussen individuele variatie in BBB-integriteit en individuele variatie in stressveerkracht in jonge gezonde volwassen deelnemers die risico lopen op stress-gerelateerde geestelijke gezondheidsproblemen, gebruik van een 12-weeks orale toediening van METFORMINE (850 mg tweemaal bij de volledige dosis) (experimentele manipulatie). De duur van het onderzoek voor een deelnemer zal in totaal 36 weken zijn. Deelnemers worden beoordeeld op drie verschillende onderzoekssites (d.w.z. Mainz, Duitsland, Zürich, Zwitserland, Warschau, Polen).

De studie is verdeeld in 10 fasen van elk 4 weken en heeft de volgende studiestroom en interventieschema:

• Screeningfase: potentiële deelnemers worden gescreend en beoordeeld op geschiktheid. In aanmerking komende, wordt geïnformeerde toestemming verkregen.
• Tijdstip T0, week 1 - Baseline: medisch examen, bloedbemonstering, randomisatie, neuroimaging, vragenlijsten, verdeling van het studiemedicijn. Start van de online monitoring van blootstelling aan stressor en geestelijke gezondheid, die deelnemers om de vier weken zullen presteren (tijdstippen T0 tot T9), tijdens het onderzoek.
• Tijdpunten T0 tot T3, week 1 - 12 - Experimentele manipulatiefase: vier weken dosisstijging (T0 tot T1), d.w.z. eerste en tweede week 500 mg eenmaal daags, derde en vierde week 500 mg tweemaal daags. Volledige dosis toediening (850 mg tweemaal daags) gedurende acht weken (T1 tot T3).
• Tijdstip T3, week 12 - einde van experimentele manipulatie: medisch examen, bloedbemonstering, neuroimaging en vragenlijsten. Bijwerkingen (AE) Monitoring.
• Tijdstippen T4 tot T9, week 12 tot 36-Follow-up: gescheiden in vroege (T4 tot T6) en late (T7 tot T9) follow-up periode.
• Tijdstip T9, week 36 - Einde van follow -up: medisch examen, bloedbemonstering, vragenlijsten en AE -monitoring.

Uitkomstmaten

Stressveerkracht wordt gekwantificeerd als inverse stressorreactiviteit (SR). Stress-veerkracht op korte termijn is de gemiddelde omgekeerde SR-score in de 12 weken na de experimentele manipulatiefase (online monitoringstijd T4 tot T6). Langdurige stressveerkracht is de gemiddelde omgekeerde SR-score in de 24 weken na de experimentele manipulatiefase (tijdstippen T4 tot T9). SR wordt berekend als de afwijking van een persoon (rest) uit een regressie van psychische problemen [Z-gestandaardiseerde Sum Score of Anxiety and Depression Symptoms, zoals beoordeeld met de Patient Health Questionnaire-Angst- en Depressieschaal (PHQ-ADS) Tijdens online monitoring] op Stressor Blootstelling [z-gescheurde som van alle dagelijkse HASSRES (DHS), AS DAGRASRES (DHS), AS GEERDRAVEN) AS OVERWIJL OVERTRAVEN) Monitoring] in de studieproef.

BBB-integriteit van de hele hersenen wordt gekwantificeerd als inverse wisselkoers van de hele hersenen water (KW) van bloed tot hersenweefsel (BBB-permeabiliteit), zoals beoordeeld met neuroimaging vóór (tijdstip T0) en na de experimentele manipulatiefase (tijdstip T3).

Het berekenen van de SR -score

Om de SR-score te bouwen, wordt eerst de stressor-blootstellingsscore e berekend voor elk vierwekelijks monitoringstijdpunt na T0 (T1 tot T9) als de z-scored som van voorvallen van alle dagelijkse gedoe (DHS), beoordeeld met de MIMIS. Het voorkomen van het leven (LE), beoordeeld met een life-events-lijst, zal naar verwachting minder frequent zijn dan het voorkomen van DH, maar, indien gerapporteerd, verwacht te correleren met het voorkomen van DH. Dit zal worden gebruikt om de geldigheid van de op DH gebaseerde E-score te bevestigen. Voor elk monitoringstijdspunt wordt een probleemscore van de geestelijke gezondheid ook berekend als de Z-gestandaardiseerde somscore van angst- en depressiesymptomen, zoals beoordeeld met de PHQ-AD's. Om te kwantificeren hoe sterk de geestelijke gezondheidsproblemen van de deelnemers betrekking hebben op blootstelling aan stressor, berekenen de onderzoekers vervolgens de relatie tussen E en P in de analysemonster voor een gegeven studiefase door een lineair gemengd model te passen om P door E te voorspellen over alle opgenomen deelnemers en tijdstippen TX, met willekeurige hellingen en onderscheppingen voor deelnemers. De E-P-regressielijn wordt vervolgens bepaald door de schattingen van het vaste effect voor de EP-helling en onderscheppen en dient als de normatieve E-P-relatie voor de analysemonster over de studiefase van interesse. De vorm van regressie die de meeste variantie in P (lineair of kwadratisch) verklaart, zal worden gebruikt. Bij elke TX zullen de individuele E-scores van de deelnemers worden ingevoerd in de normatieve E-P-lijnvergelijking, waardoor we hun verwachte P-score hebben bij het aannemen van normale stressorreactiviteit. De SR -score is het gemiddelde residu van het individu op de regressielijn voor de onderzoeksfase van interesse.

Het meten van BBB -integriteit

Een pseudo-continue ASL (PCASL) MRI-sequentie zal worden gebruikt om de BBB-permeabiliteit te schatten. Door PCASL-signalen uit te lezen bij verschillende post-labeling vertragingen (PLD) onder verschillende diffusiegradiënten, kunnen perfusiesignalen in capillaire en hersenweefsels betrouwbaar worden geschat en vervolgens in een model worden gepast om de waterwisseling (KW) van bloed naar hersenweefsel te schatten, een index kwantificerende BBB-permeabiliteit. Analyse zal een toolbox gebruiken die wordt geleverd door de sequentieontwikkelaar (http://loft-lab.org/index-5.html) en omvat beeldreconstructie, voorbewerking (bewegingscorrectie, coregistratie, schedelstrook) en KW-modellering. Gemiddelde gemiddelde KW-waarden die de totale BBB-permeabiliteit kwantificeren, worden berekend. BBB -integriteit wordt gekwantificeerd als omgekeerde permeabiliteit.

Aanvullende uitkomstmaten

Voor extra verkennende analyses zullen bloedmonsters worden genomen en gebruikt om bloedgebaseerde moleculaire en cellulaire markers van het immuunsysteem, metabole en BBB-functie te bepalen (inclusief eiwitten, peptiden, RNA's, metabolieten). In deze aanvullende analyses zal BBB-integriteit worden beoordeeld met behulp van zowel bloedgebaseerde biomarkers als regionale neuroimaging-maatregelen (in het bijzonder van hippocampus, ventrale striatum en prefrontale cortex), en de associatie van immunologische covariaten met BBB-integriteit en stress-veerkracht zal ook worden overwogen. Verder zullen sociaal-demografische en psychosociale variabelen worden beoordeeld via vragenlijst en getest op hun associatie met BBB-integriteit en stressveerkracht.

Steekproefgrootte

Omdat de associatie van BBB-functie bij aan stressor blootgestelde personen die risico lopen op stressgerelateerde psychische problemen met stressveerkracht (inverse SR-score) nooit is onderzocht, baseren de onderzoekers hun vermogensberekening voor het primaire eindpunt op de gevoeligheid om een ​​gemiddelde effectgrootte van Cohen's d = 0,3 te detecteren. Met een kracht van 0,8, een tweezijdig alfakniveau van 0,05 en een lineair gemengd model met acht voorspellende variabelen (3 variabelen van interesse en 5 covariaten), zijn n = 109 deelnemers nodig. Rekening houdend met 10% slijtage, is ons doel om een ​​totaal aantal 122 deelnemers te werven (61 in elke groep).

Strategieën voor gegevensverwerking en de verspreiding van resultaten

Gegevensverzameling en gegevensbeheer zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de verklaring van Helsinki (1996) en relevante nationale en regionale voorschriften en zullen alleen de studieprotocollen volgen die zijn goedgekeurd door de regionale ethische commissie op elke partnerlocatie/land. De onderzoeker op elke partnersite is verantwoordelijk voor gegevensbeheer in overeenstemming met deze principes. De onderzoekers zullen MRI-beeldgegevens verzamelen en verwerken (digitaal: DICOM), biosamples (bloed), biologische gegevens uit de analyse van biosamples (digitaal: concentraties van plasma-eiwitten/peptiden, RNA's, metabolieten en andere moleculen), en geautomatiseerd (digitaal: offline en online verzameling) en papier-en-pubs (analoge) vragennaris en interviewgegevens. Gegevens worden gevonden met een studiebeschrijving en metagegevens na fairsharing.org conventies. Open toegankelijkheid en hergebruik van gegevens worden gecompliceerd door de gevoelige persoonlijke aard van de meeste gegevens en de principiële niet-anonimeerbaarheid ESP. van MRI -gegevens. Toestemmingsformulieren van deelnemers zullen het delen van pseudonimiseerde gegevens en biosamples tussen de sites en met medewerkers binnen de Europese Unie en landen mogelijk maken met een adequaatheidsbeslissing op grond van artikel 45 GDPR, onder toezicht van een commissie voor gegevensgebruik en toegang (DUAC). Alle geanonimiseerde gegevens worden openlijk toegankelijk gemaakt via openbare depositories (in het bijzonder OSF) na publicatie of uiteindelijk twee jaar na de beëindiging van het project en zullen ten minste tien jaar toegankelijk blijven na voltooiing van het onderzoek.