家族性脳の洞窟形成の自然史：CCM_ITALIAコホート研究 (CCM_Italia)
調査の概要
詳細な説明
CCM_ITALIAは、観察的非介入国家多室中心登録簿です。
患者は前向きに登録され、年間神経学的評価を通じて2年間続き、専用プロトコル（中央読み取り）および血液サンプルに従って大脳MRIを循環バイオマーカーを評価します。
この研究は、国家回復と回復力の計画によって資金提供されています。
現在の研究のコンテストでは、遺伝的に確認されたFCCMの影響を受けた小児および成人患者は、非症候性症例から高リスクの症例に至るまで、FCCM疾患の不均一性を代表する多くのFCCM患者を含むように開発された包含および除外基準に従って登録されます。
このレジストリは、主に標準的な臨床診療に影響を与えたり干渉したりすることなく、実際のデータを収集するように設計されており、外部モニタリングは計画されていません。 データ収集プロセスは本質的に受動的で観察的であるため、患者の安全性とデータの完全性へのリスクは、介入研究と比較して最小限です。 内部データ品質の制御と監視メカニズムが計画されています。 データ入力に標準化されたプロトコルを使用すると、すべてのエントリにわたって一貫性が保証されます。 これにより、異なる人員によって引き起こされる変動性が低下し、患者情報、病理学の結果、およびその他の関連データの記録のエラーを最小限に抑えます。 レジストリデータの定期的な監査を計画し、不一致、不完全なレコード、または矛盾を特定するのに役立ちます。 ソースドキュメントまたはオリジナルレポートに対するデータエントリのクロスチェックは、データの損失を最小限に抑えます。
データ入力を担当するスタッフ向けの包括的なトレーニングにより、データ標準と手順を理解します。 認定担当者は、時間の経過とともに高レベルの精度と一貫性を維持するのに役立ちます。 イメージング分析を担当する神経放射線科医間の観察者間の信頼性により、データ収集の一貫性が保証されます。 ユーザーとデータ貢献者からの絶え間ないフィードバックは、問題や矛盾の報告を促進し、データ品質プロセスの継続的な改善を促進します。
•研究手順研究の品質保証は、定期的なトレーニングセッションと定期的なオンラインミーティングを通じて維持されます。 これらのイニシアチブにより、すべてのチームメンバーにわたって一貫したプロトコルが採用され、患者の登録とデータ収集の均一性が促進されます。 具体的には、トレーニングセッションは研究手順とデータ入力基準に関する包括的なガイダンスを提供しますが、スケジュールされたオンライン会議により、継続的な監視、問題の明確化、ベストプラクティスの強化が可能になります。 この継続的な教育的アプローチは、変動性を最小限に抑えるのに役立ち、RedCapデータベース内の患者の募集とデータ収集が、研究期間中に正確で信頼性が高く、標準化されるようにします。
臨床診療に従って、年次大脳MRIは、できれば臨床評価と同じ日に紹介病院の神経放射線科ユニットで行われます。 MRIプロトコルには、矢状3D T1-重み付きターボフィールドエコー、矢状3D T2位のターボスピンエコー、矢状3D液液回復、軸方向拡散イメージング、軸方向のSUS受容性イメージング、および軸方向T2位のグレードグレールト順に含まれます。 現在のプロトコルは、通常の臨床診療と一致しています。 収集されたMRIは、盲検化された人員によってフォンダジオン・カ・グランダのMRIコアラボで中央に評価されます。 次の変数が収集されます：CCMの数、パターン、サイズなどのさまざまな血管病変特性、出血の兆候（Za-Bramski分類）、Novo病変の数。 CCM患者のフォローアップで日常的に実行されていない定量的感受性マッピングなどの高度なMRI技術が適用され、MRIコアラボのフォンフォンジオンカグランダで中央に行われ、中央で利用可能な場合は鉄の堆積と血管透過性を評価します。
MRIプロトコルの均一性は、専用のトレーニングセッションと代表的な試験の共有を通じて保証されます。 これらの措置は、設定の正確性を検証し、さまざまなセンター間のスキャンの比較可能性を確保するのに役立ちます。 さらに、集中型画像の読み取りは、一貫した解釈基準を維持し、観察者間の変動を削減することにより、プロジェクトの堅牢性をさらに強化します。 この包括的なアプローチは、イメージングデータの全体的な品質と信頼性を高めます。
上記の「標準的な」年次臨床評価に加えて、成人患者は毎年、患者が報告されたアウトカム測定（PROM）および患者報告の経験測定（PREM）の特定のアンケートに記入するよう求められます。 これらには、うつ病のための以下の標準化されたQues-Tionnairesが含まれます。不安：Stait-Trat Anciere Inventory X1＆X2（STAI X-1＆STAI X-2）と生活の質：短編36（SF-36）は、物理的および精神的成分スケール（PCSおよびMC）に分かれています。
さらに、「標準的な」年次臨床評価に加えて、患者は毎年の臨床訪問と同じ瞬間に血液サンプルの収集を受けます。 3つのバイアル、紹介病院の外来診療所で合計15.5 mLの血液が収集されます。
すべての患者の臨床データおよび放射線データ、およびアンケートの結果と臨床イベントに関する特定の情報は、RedCapプラットフォーム上の電子症例報告ファイルに特定され、記録されます。
研究に参加するすべての臨床センターとバイオバンクが共有する特定の標準的な操作手順に従って、ベースライン（T0）12か月（T1）および24か月（T2）での臨床訪問中に、血液サンプル（15,5 mL）が収集されます。 血液および血漿アリコートは、ミラノのIRFMNのSaturne Biobankにドライアイスで出荷されるまで、局所臨床センターで-70°Cで一時的に保存されます。 サンプルは、一意の6桁のコードで廃止され、さらなる分析のために制御された状態で-70°Cフリーザーの長期保存のためにIRFMNの「土星」バイオバンク（認定国連ISO 9001：2015）に集中します。 PTX3、LBP、ROBO4、組織因子、エンドグリン、トロンボモジュリン、CCL5、CXCL-4）は、Policlinico di Bariで実行されました。 これらのバイオマーカーは、酵素結合免疫吸着剤アッセイ（ELISA）によって測定されます。 CRP）。 プロトコルに存在する分析に使用されていない残りのアリコートは、BioBankに保存され、CCMの関心のある新しいバイオマーカーを特定するために将来の研究に使用されます。
•サンプルサイズと統計分析主要な目的は、FCCM患者におけるCCM関連の臨床イベントの新しい発生を評価することです。 CCM関連の臨床イベントであるプライマリエンドポイントは、脳内ヘモールレージ（ICH）および局所神経障害（FND）として定義されます。
主要なエンドポイント、発作を除き、脳内出血（ICH）および局所神経障害（FND）として定義されるCCM関連の臨床イベントの新たな発生は、Treas_CCM試験（1）に基づいて母集団の約5.6％で予想されます。 人口の被験者の5,6％がCCM_italiaコホート内でCCM関連の臨床イベントを開発すると仮定すると、95％の信頼性と4,7％の絶対精度でこの予想割合を推定するために、少なくとも100人の患者（8％のドロップアウトを含む）を含める必要があります。
さらに、FCCMを持つ100人の患者を含めることで、二次エンドポイントを評価するのに十分なパワー（80％に等しい）を得ることができることが示されます。 患者の長期標準化されたフォローアップを含む患者コホートが作成されると、このコホートを活用して潜在的なバイオマーカーを評価して病気の活動を監視することができます。長年の観察）。 Treas_CCMの研究は、FCCM患者の55％が疾患活動性の増加を経験することを示しています。 ポピュラを関心のあるバイオマーカーの中央値レベル（したがって、50人の2つのグループを取得する）で割ると、このバイオマーカーのHRが少なくとも2.15（Power 80％およびAlpha 0.05）（4,5）である場合、統計的に有意な結果が得られます。 これは、functionssizeepi.defaultを使用して、rによって評価されました （ライブラリPow-ersurvepi）：パワー80％、p = 0.5（バイオマーカーレベルの中央値による人口50/50）、psi = 0.55 （55％がTreas_CCMで疾患活動性の増加を経験しました）、Rho2 = 0.025025（CXCL4とTreas_CCMコホートの疾患活動性の相関に基づく）、Alpha 0.05、Theta 2.15.ベーセリン特性は、総人口、および関連特性（I.E. 性別、年齢階級、CCM病変の数）。 ベースラインサブグループは、記述的な統一統計によって比較されます。
- 一次エンドポイント：患者の特性は、記述分析によって比較され、臨床事象の患者を評価します。
セカンダリエンドポイント：
- 臨床二次エンドポイント：プライマリエンドポイント、ICHまたはFNDの個々のコンポーネント、および発作、頭痛、入院などのその他の臨床二次エンドポイントは、記述的肛門-YSEによって評価されます。 さらに、Kaplan Meier曲線が構築され、臨床イベントが時間の経過とともに発生することを説明します。
- バイオマーカー：AIM 2に到達するために、FCCMの管理のためのバイオマーカーを評価するために、COX比例ハザード回帰分析を実行して、どの循環バイオマーカーが疾患活動性の増加とともに独立して接続されているかを評価します（CCM関連の有害事象として定義された、または2年間の観察中に少なくとも5つの新しいCCM病変の発生）。 95％の信頼区間を含むすべての結果が報告されます。
- アンケート：世界的な認知機能、うつ病、不安、健康関連の生活の質は複数の時点で評価され、時間の経過に伴う変化は繰り返しの測定ANOVAによって説明および評価されます。
- イメージング：MRイメージングで測定されたさまざまな血管病変特性は、総人口と関連する特性（つまり、 性別、年齢階級、CCM病変の数など）。 新しい病変の数や病変のサイズなどのMRIマーカーの進化について説明し、繰り返しの測定ANOVAによって時間の経過に伴う変化が評価されます。 時間の経過に伴う変化の評価は、ベースラインから2年の追跡調査への変更として、コホートに含まれるすべての患者に対して行われます。
レジストリの標準操作手順（SOPS）の実装は、レジストリ運用および分析活動における一貫性、品質、コンプライアンスを確保するために不可欠です。 第一に、患者の募集のSOPは、適格性基準、採用戦略、および同意プロセスを標準化するのに役立ち、それにより効率を最大化し、倫理基準を確保することができます。 データ収集とデータ管理に関する明確な共有ガイドラインは、レジストリライフサイクル全体でデータの正確性、完全性、および機密性を確保する可能性があります。
イメージングデータ収集に標準操作手順（SOP）を使用すると、さまざまなセンター間で一貫性が保証されます。 SOPSは、すべてのサイトが続く詳細で標準化されたプロトコルを提供し、画像の獲得方法の変動性を最小限に抑えます。 この均一性は、イメージングデータの信頼できる比較と分析に重要です。これは、機器の設定、患者の位置付け、またはイメージング技術の違いによって引き起こされる矛盾を減らすためです。 SOPSを順守することにより、センターは高品質の再現性のあるデータを維持でき、マルチセンター研究の妥当性を高め、結果の正確な解釈を促進します。
欠落データの影響は、フォローアップクエリや代替データソースなど、欠落を減らすためにデータ収集プロトコルを介して最小化されます。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Silvia Lanfranconi, MD, Neurologist
- 電話番号：+390255033802
- メール：silvia.lanfranconi@policlinico.mi.it
研究場所
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Bari、イタリア、70124
- まだ募集していません
- Policlinico di Bari
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コンタクト：
- Walter Marani, MD, Neurosurgery
- 電話番号：+390255033802
- メール：wmarani10@gmail.com
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副調査官：
- Francesco Signorelli, Professor, Neurosurgery
-
主任研究者：
- Walter Marani, MD, Neurosurgery
-
Firenze、イタリア
- 募集
- Careggi Hospital, Firenze
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コンタクト：
- Anna Poggesi, MD, Neurologist
- 電話番号：+390255033802
- メール：anna.poggesi@unifi.it
-
主任研究者：
- Anna Poggesi, Professor, Neurology
-
副調査官：
- Francesca Pescini, MD, Neurologist
-
Genova、イタリア
- まだ募集していません
- Istituto Giannina Gaslini, Genova
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コンタクト：
- Ferruccio Romano, MD, Neurosurgery
- 電話番号：+390255033802
- メール：ferruccioromano@gaslini.org
-
主任研究者：
- Marco Pavanello, MD, Neurosurgery
-
副調査官：
- Ferruccio Romano, MD, Neurosurgery
-
Milan、イタリア、20122
- 募集
- Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy
-
コンタクト：
- Silvia Lanfranconi, MD, Neurologist
- 電話番号：+390255033802
- メール：silvia.lanfranconi@policlinico.mi.it
-
主任研究者：
- Marco Locatelli, Professor, Neurosurgery
-
副調査官：
- Silvia Lanfranconi, MD, Neurologist
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副調査官：
- Luigi Remore, MD, Neurosurgery
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副調査官：
- Elisa Scola, MD, Neuroradiology
-
副調査官：
- Giorgio Conte, Professor, Neuroradiology
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Milan、イタリア、20256
- 積極的、募集していない
- Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
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Salerno、イタリア
- 募集
- San Giovanni di Dio e Ruggi d'Aragona", Salerno
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コンタクト：
- Giovanni Torelli, MD, Neurosurgery
- 電話番号：+390255033802
- メール：iaconetta@libero.it
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主任研究者：
- Giorgio Iaconetta, Professor, Neurosurgery
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副調査官：
- Giovanni Torelli, MD, Neurosurgery
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準：
- CCM1、CCM2、またはCCM3遺伝子の突然変異によって記録された家族性脳洞奇形（FCCM）の患者。
- 無症候性患者または脳内出血、脳卒中、永久的または一時的な局所障害、発作、障害、またはCCMに関連するその他の神経症状などの臨床症状またはイベントの既往がある患者。
- 少なくとも研究のフォローアップ期間に等しい平均寿命。
- 研究に参加するための患者（または未成年者の場合の保護者）からの書面によるインフォームドコンセント。
除外基準：
- 埋め込まれたペースメーカーまたは磁気共鳴イメージングを排除するその他の状態。
- 別の進行中の介入臨床研究への参加。
- 研究手順に協力できない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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症候性および無症候性の家族性脳血管腫症の患者が含まれます。
症候性および無症候性の家族性脳血管腫症の患者が含まれます。
遺伝的診断のない被験者は含まれません。
その他の除外のcititeriaは、研究手順と協力できないこと、脳のMRIへの禁忌に、異なる臨床研究に現在含まれています。
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専用のプロトコル、中央MRIリーディングによる脳MRI。
他の名前：
高スループット分子分析は、自動およびハイスループットELISAを使用した内皮細胞プロファイルに関連するバイオマーカーの選択されたパネルを評価して収集された血漿サンプルで実行されます。
突然変異プロファイル、タンパク質バイオマーカー、および臨床変数との相互作用は、患者の転帰と相関します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CCM関連の臨床イベントの発生
時間枠：24か月
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脳内出血（ICH）または局所神経障害（FNDS）の新たな発生
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24か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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その他の臨床症状
時間枠：24か月
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発作エピソードや、再発性頭痛などの他のCCM関連の臨床イベントの発生を評価する。
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24か月
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疾患進行の神経放射線マーカー
時間枠：24か月
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疾患の進行の神経放射線学的マーカーを特定する
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24か月
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循環バイオマーカー
時間枠：24か月
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循環バイオマーカーを特定して、臨床進化と出血リスクSCD14（Ng/ml）、LBP（Ng/ml）、ICAM-1（ng/ml）、VCAM-1（ng/ml）、Ang2（pg/ml）、seng（pg/ml）、CCL5（Ng/ml）、CCL5（Ng/ML）、THBS1（THBS1（THBS1（ （Ng/ml）、Srobo4（pg/ml）、Tm（pg/ml）、組織因子（pg/ml）、コレステロール（mg/dl）、HDL（mg/dl）、トリグリセリド（mg/dl）、CRP（mg/L）、Ptx3（Ng/ML）
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24か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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患者はアウトカム測定を報告しました
時間枠：24か月
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FCCM患者の全体的な認知機能、障害、および知覚生活の質を評価する。 Beckうつ病インベントリII（BDI-II）によって評価されたうつ病。 このスケールにより、うつ病の以下のレベルを区別できます。スコア0-9うつ病なし。スコア10-18のわずかなうつ病。スコア19-29中程度のうつ病。スコア30-63重度のうつ病。 患者は、10のカットオフで落ち込んでいると分類されます。
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24か月
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協力者と研究者
協力者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazards regression model. Biometrics. 1983 Jun;39(2):499-503.
- Latouche A, Porcher R, Chevret S. Sample size formula for proportional hazards modelling of competing risks. Stat Med. 2004 Nov 15;23(21):3263-74. doi: 10.1002/sim.1915.
- Meessen JMTA, Abete-Fornara G, Zarino B, Castori M, Tassi L, Carriero MR, D'Alessandris QG, Al-Shahi Salman R, Blanda A, Nicolis EB, Novelli D, Caruana M, Vasami A, Lanfranconi S, Latini R. Patient-reported outcome measures in patients with familial cerebral cavernous malformations: results from the Treat_CCM trial. Front Neurol. 2024 Feb 14;15:1338941. doi: 10.3389/fneur.2024.1338941. eCollection 2024.
- Lazzaroni F, Meessen JMTA, Sun Y, Lanfranconi S, Scola E, D'Alessandris QG, Tassi L, Carriero MR, Castori M, Marino S, Blanda A, Nicolis EB, Novelli D, Calabrese R, Agnelli NM, Bottazzi B, Leone R, Mazzola S, Besana S, Catozzi C, Nezi L, Lampugnani MG, Malinverno M, Grdseloff N, Rodel CJ, Rezai Jahromi B, Bolli N, Passamonti F, Magnusson PU, Abdelilah-Seyfried S, Dejana E, Latini R. Circulating biomarkers in familial cerebral cavernous malformation. EBioMedicine. 2024 Jan;99:104914. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104914. Epub 2023 Dec 18.
- Lanfranconi S, Scola E, Meessen JMTA, Pallini R, Bertani GA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat_CCM Investigators. Safety and efficacy of propranolol for treatment of familial cerebral cavernous malformations (Treat_CCM): a randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 2 pilot trial. Lancet Neurol. 2023 Jan;22(1):35-44. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00409-4. Epub 2022 Nov 17.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ID 5417
- PNRR-MR1- 2023-12378478 (その他の助成金/資金番号：Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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