Aivokappaleiden epämuodostumien luonnonhistoria: CCM_Isialia Cohort Study (CCM_Italia)

CCM_italia on havainnollinen ei -interventio kansallinen monikeskusrekisteri.

Potilaat otetaan mukaan tulevaisuudennäkymäksi ja seurataan 2 vuoden ajan vuotuisen neurologisen arvioinnin avulla, Cerebrale MRI: n omistetun protokollan (keskuslukemisen) ja verinäytteen mukaan kiertävien biomarkkereiden arvioimiseksi.

Tutkimus on rahoitettu kansallisella palautus- ja joustavuussuunnitelmalla.

Tämän tutkimuksen kilpailussa lasten ja aikuisten potilaat, joihin geneettisesti vahvistettu FCCM vaikuttaa, otetaan mukaan sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaan sisältävän suuren määrän FCCM-potilaita, jotka edustavat FCCM-taudin heterogeenisyyttä, joka ulottuu oireettomasta riskitapausta.

Tämä rekisteri on ensisijaisesti suunniteltu keräämään reaalimaailman tietoa vaikuttamatta tai häiritsemättä tavanomaista kliinistä käytäntöä, ja ulkoista seurantaa ei ole suunniteltu. Koska tiedonkeruuprosessi on passiivinen ja luonteeltaan havainnollinen, riski potilaan turvallisuudelle ja tietojen eheys on vähäinen verrattuna interventiotutkimuksiin. Sisäisen tiedon laadunvalvonta ja valvontamekanismit suunnitellaan. Standardoitujen protokollien käyttö tietojen syöttämiseen varmistaa johdonmukaisuuden kaikissa merkinnöissä. Tämä vähentää eri henkilöstön aiheuttamaa vaihtelua ja minimoi virheet potilastietojen, patologian havaintojen ja muiden asiaankuuluvien tietojen tallentamisessa. Suunnittelemme rekisteröintitietojen määräajoin tarkastuksia, jotka auttavat tunnistamaan eroja, puutteellisia tietueita tai epäjohdonmukaisuuksia. Lähde-asiakirjojen tai alkuperäisten raporttien ristitarkistustiedot-merkinnät minimoivat tietojen menetyksen.

Tietojen syöttämisestä vastaava henkilöstön kattava koulutus varmistaa, että he ymmärtävät tietostandardit ja menettelyt. Sertifiointi henkilöstö auttaa ylläpitämään korkeaa tarkkuutta ja johdonmukaisuutta ajan myötä. Tarkkailijoiden välinen luotettavuus kuvantamisanalyysistä vastaavan neuroradiologin keskuudessa varmistaa tiedonkeruun johdonmukaisuuden. Käyttäjien jatkuva palaute ja tietojen avustajat rohkaisevat ongelmien tai epäjohdonmukaisuuksien ilmoittamista, mikä edistää jatkuvia parannuksia tietojen laatuprosesseihin.

• Opintomenettelyt Tutkimuksen laadunvarmistus ylläpidetään säännöllisillä koulutustilaisuuksilla ja säännöllisillä online -kokouksilla. Nämä aloitteet varmistavat johdonmukaisia ​​protokollia kaikissa ryhmän jäsenissä, mikä edistää potilaan ilmoittautumisen ja tiedonkeruun tasaisuutta. Erityisesti koulutusistunnot tarjoavat kattavia ohjeita opintomenettelyistä ja tietojen syöttöstandardeista, kun taas ajoitetut online -kokoukset mahdollistavat jatkuvan seurannan, mahdollisten ongelmien selventämisen ja parhaiden käytäntöjen vahvistamisen. Tämä jatkuva koulutuslähestymistapa auttaa minimoimaan vaihtelun varmistamalla, että potilaiden rekrytointi ja tiedonkeruu RedCap -tietokannassa ovat tarkkoja, luotettavia ja standardisoituja koko tutkimuksen keston ajan.

Kliinisen käytännön mukaisesti vuotuinen aivojen MRI suoritetaan viittaussairaalan neuroradiologian yksikössä mieluiten samana päivänä kuin kliininen arviointi, muuten suunniteltu yhden kuukauden kuluessa sisällyttämisvierailusta/+/-40 päivää seurannan vierailulle (T0-T1-T2). MRI-protokolla sisältää: sagitaalinen 3D T1 -painoinen turbo-kentän kaiku, sagitaalinen 3D T2 -painoinen turbo spin-kaiku, sagitaalinen 3D-nestemäinen inversion palautuminen, aksiaalinen diffuusiopainotettu kuvantaminen, aksiaalinen kiistavuus ¬painettu kuvantaminen ja aksiaalinen T2-painettu gradientti. Nykyinen protokolla on normaalin kliinisen käytännön mukainen. Sokattu henkilöstö arvioidaan kerättyjä MRI -arvoja keskitetysti MRI -ydinlaboratoriossa Fondazione Cà Granda. Seuraavat muuttujat kerätään: erilaiset verisuonen vaurioominaisuudet, kuten CCM: n lukumäärä ja koko, verenvuodon (Za-Bramski-luokittelu) ja novo-vaurioiden lukumäärä. Edistyneitä MRI-tekniikoita, kuten kvantitatiivinen herkkyyskartoitus, jota ei rutiininomaisesti suoriteta CCM-potilaiden seurannassa, sovelletaan ja suoritetaan keskitetysti Fondazione Cà Grandassa MRI-ydinlaboratoriossa raudan laskeutumisen ja aluksen läpäisevyyden arvioimiseksi, jos sitä on saatavana keskustassa.

MRI -protokollan yhtenäisyys varmistetaan erillisillä koulutustilaisuuksilla ja edustavien tutkimusten jakamisella. Nämä toimenpiteet tarkistavat asetusten oikeellisuuden ja varmistamaan skannausten vertailukelpoisuus eri keskuksissa. Lisäksi keskitetty kuvanlukema vahvistaa edelleen projektin kestävyyttä ylläpitämällä johdonmukaisia ​​tulkintastandardeja ja vähentämällä tarkkailijoiden välistä vaihtelua. Tämä kattava lähestymistapa parantaa kuvantamistietojen yleistä laatua ja luotettavuutta.

Edellä kuvatun "standardin" vuotuisen kliinisen arvioinnin lisäksi aikuisia potilaita pyydetään vuosittain täyttämään erityiset kyselylomakkeet potilaan ilmoitetuille tulostoimenpiteille (PROM) ja potilaalle ilmoitetut kokemustoimenpiteet (PREM). Näitä ovat seuraavat masennuksen standardisoidut kysely: Beck masennuksen inventaario-II (BDI-2); Ahdistuneisuus: StaiT-piirteen ahdistusluettelo X1 & X2 (Stai X-1 & Stai X-2) ja elämänlaatu: Lyhyt muoto 36 (SF-36), jaettu fyysisiin ja henkisiin komponentti-asteikkoihin (PCS ja MCS).

Lisäksi "standardin" vuosittaisen kliinisen arvioinnin lisäksi potilaille tehdään verinäytteen keräily samalla hetkellä kuin heidän vuosittainen kliininen vierailu. Kolme injektiopulloa, yhteensä 15,5 ml veri kerätään lähetyssairaalan avohoidon klinikalla.

Kaikki potilaiden kliiniset ja radiologiset tiedot sekä kyselylomakkeiden ja kliinisten tapahtumien erityiset tiedot tunnistetaan ja tallennetaan RedCap-alustalla sähköisten tapausraporttitiedostojen kanssa.

Verinäytteet (15,5 ml) kerätään kliinisten vierailujen aikana lähtötilanteessa (T0) 12 kuukautta (T1) ja 24 kuukautta (T2), tiettyjen standardien toimintamenetelmien mukaan, jotka biopankki jakaa kaikkien tutkimukseen osallistuvien kliinisten keskuksien kanssa. Veri- ja plasman erä säilytetään väliaikaisesti -70 ° C: ssa paikallisissa kliinisissä keskuksissa, kunnes ne lähetetään kuivassa jäällä Saturne -biopankkiin IRFMN: ssä Milanossa. Näytteet tunnistetaan ainutlaatuisella 6-numerolla olevalla koodilla ja keskitetään "Saturne" -biopankkiin IRFMN: ssä (sertifioitu UN ISO 9001: 2015) pitkäaikaista varastointia varten -70 ° C: n pakastimessa hallitussa tilassa jatkoanalyysiä varten. Plasmanäytteitä käytetään. PTX3, LBP, Robo4, kudostekijä, endoglin, trombomoduliini, CCL5, CXCL-4) suoritettiin Policlinico di Bari -sivustolla. Nämä biomarkkerit mitataan entsyymisidotetulla immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) tai käyttämällä entsymaattisia-kolorimetristä ja immunopurbidimetristä menetelmää (ts. Crp). Jäljellä olevat alikvotit, joita ei käytetä protokollassa oleviin analyyseihin, tallennetaan biopankissa, ja niitä käytetään tulevissa tutkimuksissa CCM: n kiinnostavien uusien biomarkkereiden tunnistamiseksi.

• Otoksen koko ja tilastollinen analyysi Ensisijainen tavoite on arvioida CCM: ään liittyvien kliinisten tapahtumien uutta esiintymistä potilailla, joilla on FCCM. CCM: ään liittyvät kliiniset tapahtumat, ensisijainen päätetapahtuma, määritellään uransa sisäisiksi hemor-rinnakkaiksi (ICH) ja fokaaliksi neurologisiksi puutteiksi (FND).

Ensisijaisen päätetapahtuman, CCM: ään liittyvien kliinisten tapahtumien uuden esiintymisen, joka on määritelty aivojen sisäisiksi verenvuotoiksi (ICH) ja fokaaliseksi neurologiseksi alijäämäksi (FND), lukuun ottamatta kohtauksia, odotetaan, että noin 5,6%: lla populaatiosta perustuu HEent_CCM-tutkimukseen (1). Olettaen, että 5,6%: lla väestön koehenkilöistä kehittyy CCM: ään liittyvä kliininen tapahtuma CCM_italia-kohortissa, meidän on sisällytettävä vähintään 100 potilasta (mukaan lukien 8%: n keskeyttäminen) arvioidakseen tätä odotettavissa olevaa osuutta 95%: n luottamuksella ja 4,7% absoluuttisella tarkkuudella.

Lisäksi voidaan osoittaa, että 100 FCCM -potilaan sisällyttäminen mahdollistaa riittävän tehon (yhtä suuri kuin 80%) saamisen toissijaisen päätepisteen arvioimiseksi. Kun on luotu potilasryhmä, joka sisältää potilaiden pitkäaikaisen standardisoidun seurannan, voimme hyödyntää tätä kohorttia arvioidaksemme mahdollisia biomarkkereita sairauden aktiivisuuden seuraamiseksi, tavoitteena 2. Hypoteettisesti kohortissa, jolla on vähintään 100 potilasta, antaa meille riittävästi voimaa havaita 2,15: n minimaalinen vaarasuhde, jolla on lisääntynyt sairausaktiivisuus (määritelty CCM-related-haittavaikutuksilla tai kehitykseen. Vuosien tarkkailu). HEGE_CCM-tutkimus osoittaa, että 55% FCCM-potilaista on lisääntynyt sairauden aktiivisuus. Populaation jakaminen kiinnostavan biomarkkerin mediaanitasolla (siten 2 50 henkilön ryhmä) antaisi meille tilastollisesti merkittävän tuloksen, jos tämän biomarkkerin HR on vähintään 2,15 (voima 80% ja alfa 0,05) (4,5). Tämä arvioitiin R: n avulla, käyttämällä funktiota ssizepi.default (Kirjaston Pow-Ersurvepi): Teho 80%, P = 0,5 (väestöt jakautuvat 50/50 mediaanibiomarkeritasolla), psi = 0,55 (55% kokenut lisääntynyttä sairauden aktiivisuutta HEEM_CCM: ssä), Rho2 = 0,025025 (perustuen CXCL4: n korrelaatioon sairausaktiivisuuteen HEEG_CCM -kohortissa), alfa 0,05, theta 2.15.Baseline -ominaisuudet esitetään koko väestölle ja merkityksellisillä ominaisuuksilla (ts. sukupuoli, ikäluokat, CCM -leesioiden lukumäärä). Perusryhmiä verrataan kuvailevilla uni-variaattitilastoilla.

1. Ensisijainen päätetapahtuma: Potilaan ominaisuuksia verrataan kuvailevilla analyyseillä potilaiden arvioimiseksi, joilla on kliinisiä tapahtumia.

2. Toissijaiset päätepisteet:

   1. Kliiniset sekundaariset päätepisteet: Ensisijaisen päätepisteen, ICH: n tai FND: n yksittäiset komponentit ja muut kliiniset sekundaariset päätepisteet, kuten kouristukset, päänsärky tai sairaalahoito, arvioidaan kuvailevien analyysien avulla. Lisäksi rakennetaan Kaplan Meier -käyrät havainnollistamaan kliinisten tapahtumien esiintymistä ajan myötä.
   2. Biomarkkerit: Arvioidakseen AIM 2: n saavuttamiseksi FCCM: n hallinnan biomarkkerit suoritetaan COX: n suhteellisten vaarojen regressioanalyysit arvioidakseen, mitkä verenkierrot biomarkkerit ovat itsenäisesti assosioituneita sairauden aktiivisuuteen (määritelty CCM: ään liittyvät haittavaikutukset tai vähintään viiden uuden CCM-vaurion kehittyminen kahden vuoden havainnoinnin aikana). Kaikki tulokset ilmoitetaan, mukaan lukien 95%: n luottamusväli.
   3. Kyselylomakkeet: Globaali kognitiivinen toiminta, masennus, ahdistus ja terveyteen liittyvä elämänlaatu arvioidaan useissa ajankohdissa, ja ajan myötä kaikki muutokset kuvataan ja arvioidaan toistuvilla ANOVA -mittauksilla.
   4. Kuvantaminen: MR -kuvantamisella mitattu erilaiset verisuonivaurioominaisuudet arvioidaan kokonaispopulaatiolle ja merkityksellisillä ominaisuuksilla (ts. sukupuoli, ikäluokat, CCM -leesioiden lukumäärä jne.). MRI -markkerien, kuten uusien vaurioiden lukumäärä ja vaurioiden koon, kehitys ja muutokset ajan myötä arvioidaan toistuvilla ANOVA -mittauksilla. Kaikille kohorttiin sisältyville potilaille suoritetaan ajan kuluessa muutosten arviointi muutoksena lähtötasosta 2 vuoden seurantaan.

Rekisterimme tavanomaisten toimintamenettelyjen (SOP) toteuttaminen on välttämätöntä rekisteritoiminnan ja analyysien johdonmukaisuuden, laadun ja noudattamisen varmistamiseksi. Ensinnäkin potilaiden rekrytointi SOP: t auttavat standardisoimaan kelpoisuuskriteerit, rekrytointistrategiat ja suostumusprosessit, maksimoimalla siten tehokkuuden ja eettisten standardien varmistaminen. Selkeät jaetut tiedonkeruu- ja tiedonhallintaohjeet todennäköisesti varmistavat tietojen tarkkuuden, täydellisyyden ja luottamuksellisuuden koko rekisterin elinkaaren ajan.

Tavallisten toimintamenetelmien (SOP) käyttäminen tiedonkeruun kuvaamiseen varmistaa johdonmukaisuuden eri keskuksissa. SOP: t tarjoavat yksityiskohtaiset, standardisoidut protokollat, joita kaikki sivustot seuraavat, minimoimalla kuvien hankkimisen vaihtelun. Tämä yhdenmukaisuus on ratkaisevan tärkeä kuvantamistietojen luotettavalle vertailulle ja analysoinnille, koska se vähentää eroja, jotka aiheutuvat laite -asetusten, potilaan paikannuksen tai kuvantamistekniikoiden eroista. SOPS: n noudattamisessa keskukset voivat ylläpitää korkealaatuisia, toistettavia tietoja, mikä parantaa monikeskustutkimusten pätevyyttä ja helpottaa tulosten tarkkaa tulkintaa.

Puuttuvien tietojen vaikutus minimoituu tiedonkeruuprotokollien avulla puuttuvuuden vähentämiseksi, kuten seurantakyselyt tai vaihtoehtoiset tietolähteet.