Естественная история семейных церебральных кавернозных пороков развития: когортное исследование CCM_ITATIALIA (CCM_Italia)

CCM_ITATIARIA - это наблюдение, не вмешательный национальный мультицентрический реестр.

Пациенты будут зачислены проспективно и следуют в течение 2 лет посредством ежегодной неврологической оценки, МРТ головного мозга в соответствии с выделенным протоколом (центральным чтением) и образцом крови для оценки циркулирующих биомаркеров.

Исследование было финансировано национальным планом восстановления и устойчивости.

В соревнованиях настоящего исследования педиатрические и взрослые пациенты, затронутые генетически подтвержденным FCCM, будут включены в соответствии с критериями включения и исключения, которые были разработаны, чтобы включить большое количество пациентов с FCCM, репрезентативных для гетерогенности заболевания FCCM, охватывающих асимптомные к случаям высокого риска.

Этот реестр в основном предназначен для сбора реальных данных без влияния или вмешательства в стандартную клиническую практику, а внешний мониторинг не планируется. Поскольку процесс сбора данных является пассивным и наблюдательным по своей природе, риск для безопасности пациентов и целостности данных минимален по сравнению с интервенционными исследованиями. Запланированы внутренние контроли качества данных и механизмы надзора. Использование стандартизированных протоколов для ввода данных обеспечивает согласованность во всех записях. Это снижает изменчивость, вызванную различным персоналом, и сводит к минимуму ошибки при записи информации о пациентах, результатов патологии и других соответствующих данных. Мы планируем периодические проверки данных реестра помогают определить расхождения, неполные записи или несоответствия. Записки по перекрестной проверке данных по исходным документам или исходным отчетам минимизируют потерю данных.

Комплексная подготовка для сотрудников, ответственных за ввод данных, гарантирует, что они понимают стандарты и процедуры данных. Сертифицирующий персонал помогает поддерживать высокий уровень точности и последовательности с течением времени. Надежность между наблюдателями среди нейрорадиолога, отвечающих за анализ визуализации, обеспечивает последовательность в сборе данных. Постоянная обратная связь от пользователей и вкладчиков данных поощряет отчетность по вопросам или несоответствиям, способствуя постоянному улучшению процессов качества данных.

• Процедуры изучения. Обеспечение качества исследования поддерживается в рамках регулярных тренировок и периодических онлайн -встреч. Эти инициативы гарантируют последовательные протоколы, которые соблюдаются среди всех членов команды, способствуя единообразию в регистрации пациентов и сборе данных. В частности, учебные сессии обеспечивают всестороннее руководство по процедурам изучения и стандартам ввода данных, в то время как запланированные онлайн -встречи позволяют проводить постоянный мониторинг, разъяснение любых вопросов и подкрепление передовой практики. Этот непрерывный образовательный подход помогает минимизировать изменчивость, обеспечивая, чтобы набор пациентов и сбор данных в базе данных REDCAP был точным, надежным и стандартизированным на протяжении всей продолжительности исследования.

В соответствии с клинической практикой, ежегодная МРТ головного мозга будет выполняться в отделении нейрорадиологии реферальной больницы, предпочтительно в тот же день, что и клиническая оценка, иначе запланированная в течение 1 месяца для посещения включения/+/-40 дней для последующего посещения (T0-T1-T2). Протокол МРТ будет включать в себя: сагиттальное 3D T1-взвешенное турбо-эхо, сагиттальное 3D T2-взвешенное турбо-эхо, сагиттальная трехмерная жидкость, атакованная инверсия, осевая диффузионная визуализация, визуализация осевой суспензии и аксиальное выражение T2-вытекающее градиент. Текущий протокол соответствует нормальной клинической практике. Собранные МРТ будут оцениваться в центре МРТ в лаборатории МРТ в Фондазионе Ка -Гранде слепым персоналом. Будут собраны следующие переменные: различные характеристики поражения сосудов, такие как число, рисунок и размер CCM, признаки кровотечения (классификация Za-Bramski) и количество поражений Novo. Усовершенствованные методы МРТ, такие как количественное картирование восприимчивости, которое обычно не выполняется при последующем наблюдении за пациентами с ККМ, будут применяться и выполняться централизованно в Fondazione Cà Granda в лаборатории МРТ для оценки осаждения железа и проницаемости сосудов, если они доступны в центре.

Единообразие протокола МРТ обеспечивается посредством выделенных учебных сессий и обмена репрезентативными экзаменами. Эти меры служат для проверки правильности настроек и обеспечения сопоставимости сканов в разных центрах. Кроме того, централизованное чтение изображений еще больше усиливает надежность проекта, сохраняя последовательные стандарты интерпретации и снижая изменчивость между наблюдателями. Этот комплексный подход повышает общее качество и надежность данных визуализации.

Помимо «стандартной» ежегодной клинической оценки, как описано выше, взрослым пациентам ежегодно будет предложено заполнять конкретные анкеты для пациентов, сообщаемых показателями результата (PROM) и показателей опыта пациентов (PREM). К ним относятся следующие стандартизированные вопросы для депрессии: инвентаризация депрессии Beck (BDI-2); Тревога: инвентаризация тревожности с примером x1 & x2 (Stai X-1 & Stai X-2) и качество жизни: короткая форма 36 (SF-36), разделен на физические и умственные компоненты (ПК и MC).

Более того, в дополнение к «стандартной» ежегодной клинической оценке пациенты будут подвергаться коллекции образцов крови в тот же момент, что и их ежегодный клинический визит. Три флакона, в общей сложности 15,5 мл крови будут собраны в амбулаторной клинике реферальной больницы.

Клинические и радиологические данные всех пациентов, а также результаты анкет и конкретную информацию о клинических событиях будут отменены и записаны в файлах электронных отчетов о случаях на платформе REDCAP.

Образцы крови (15,5 мл) будут собраны во время клинических визитов в начале начала (T0) 12 месяцев (T1) и 24 месяца (T2), в соответствии с конкретными стандартными операционными процедурами, которые будут разделены биобанком со всеми клиническими центрами, участвующими в исследовании. Аликвоты крови и плазмы будут временно храниться при -70 ° C в местных клинических центрах до отгрузки в сухой льду в сатурновый биобанк в IRFMN в Милане. The samples will be de-identified with a unique 6-digit code and centralized to the "Saturne" Biobank at IRFMN (certified UN EN ISO 9001:2015) for long-term storage in -70°C freezer under controlled condition for further analysis.A part of plasma samples will be used for analysis of biomarkers related to inflammation, coagula-tion, angiogenesis (such as C-reactive protein, PTX3, LBP, ROBO4, тканевый фактор, эндоглин, тромбомодулин, CCL5, CXCL-4), выполненные в Polliclinico di Bari. Эти биомаркеры будут измерены с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) или с использованием ферментативного колориметрического и иммунотрурбидиметрического метода (т.е. CRP). Остальные аликвоты, не используемые для анализа, присутствующих в протоколе, будут храниться в биобанке и будут использоваться для будущих исследований для выявления новых биомаркеров, представляющих интерес для СКК.

• Размер выборки и статистический анализ Основной целью является оценка нового появления связанных с СКК клинические события у пациентов с FCCM. Клинические события, связанные с CCM, первичная конечная точка, определяются как внутрицеребральный кровоточащий (ICH) и очаговый неврологический дефицит (FND).

Первичная конечная точка, новое появление связанных с CCM клинических событий, определяемых как внутрицеробральное кровоизлияние (ICH) и фокальный неврологический дефицит (FND), за исключением судорог, ожидаются примерно в 5,6% популяции на основе исследования Treat_CCM (1). Предполагая, что у 5,6% субъектов в популяции разрабатываются клиническое событие, связанное с СКК в группе CCM_ITATIALIA, нам необходимо включить по меньшей мере 100 пациентов (включая отсечение 8%) для оценки этой ожидаемой пропорции с достоверностью 95% и абсолютной точностью 4,7%.

Кроме того, можно показать, что включение 100 пациентов с FCCM позволяет получить достаточную мощность (равную 80%) для оценки вторичной конечной точки. После создания группы пациентов, которая включает в себя долгосрочное стандартизированное наблюдение за пациентами, мы можем использовать эту когорту для оценки потенциальных биомаркеров для мониторинга активности заболевания, целью. Гипотетически, когорта с по меньшей мере 100 пациентами позволит нам иметь достаточно силы для обнаружения минимальных отношений опасности 2,15 для повышенных заболеваний в возрасте от CCMMED, по меньшей мере, в CCMME-AVERES-AVERES-AVERES LOGERES LOGERES, по меньшей мере, CCMER-AVERES LONERES-AVERES LONERES, по меньшей мере. годы наблюдения). Исследование Tear_CCM указывает на то, что 55% пациентов с FCCM будут испытывать повышенную активность заболевания. Разделение населения на средний уровень интересующего биомаркера (таким образом, получение 2 групп из 50 человек) даст нам статистически значимый результат, если HR этого биомаркера составляет не менее 2,15 (мощность 80% и альфа 0,05) (4,5). Это было оценено с помощью R, используя функцию ssizeepi.default (Библиотека Pow-ersurvepi): мощность 80%, p = 0,5 (разделение населения 50/50 по срединному уровню биомаркера), PSI = 0,55 (55% испытывали повышенную активность заболевания в лечении_CCM), Rho2 = 0,025025 (на основе корреляции CXCL4 с активностью заболевания в группе лечения_CCM), альфа 0,05, THETA 2,15. Характеристики базы будут представлены для общей популяции и соответствующих характеристик (т.е. Пол, возрастные классы, количество поражений CCM). Базовые подгруппы будут сравниваться по описательной односторонней статистике.

1. Первичная конечная точка: характеристики пациента будут сравниваться с помощью описательного анализа для оценки пациентов с клиническими событиями.

2. Вторичные конечные точки:

   1. Клинические вторичные конечные точки: отдельные компоненты первичной конечной точки, ICH или FND, и другие клинические вторичные конечные точки, такие как судороги, головная боль или госпитализация, будут оцениваться с помощью описательных анальных. Кроме того, кривые Kaplan Meier будут построены для иллюстрации возникновения клинических событий с течением времени.
   2. Биомаркеры. Чтобы достичь цели 2, оценить биомаркеры для лечения FCCM, будет проведен анализ регрессии пропорциональных опасностей Кокса для оценки того, какие циркулирующие биомаркеры независимо соблюдены с повышенной активностью заболевания в течение двух лет соблюдения CCM). Все результаты будут сообщены, включая 95% доверительный интервал.
   3. Анкеты: глобальное когнитивное функционирование, депрессия, тревога и качество жизни, связанное с здоровьем, будут оцениваться в несколько временных точек, и любые изменения с течением времени будут описаны и оценены с помощью повторных мер ANOVA.
   4. Визуализация: различные характеристики поражения сосудов, измеренные с помощью МР -визуализации, будут оцениваться для общей популяции и соответствующими характеристиками (т.е. Пол, возрастные классы, количество поражений CCM и т. Д.). Эволюция маркеров МРТ, таких как количество новых поражений и размер поражений, будет описана, и изменения со временем будут оцениваться с помощью повторных мер ANOVA. Оценка изменений со временем будет проведена для всех пациентов, включенных в когорту в качестве перехода от исходного уровня до 2-летнего наблюдения.

Реализация стандартных операционных процедур (SOP) для нашего реестра имеет важное значение для обеспечения согласованности, качества и соблюдения операций по реестрам и анализа. Во -первых, СОП для набора пациентов помогают стандартизировать критерии приемлемости, стратегии найма и процессы согласия, тем самым максимизируя эффективность и обеспечивая поддержание этических стандартов. Четкие общие руководящие принципы по сбору данных и управлению данными, вероятно, обеспечат точность, полноту и конфиденциальность данных на протяжении всего жизненного цикла реестра.

Использование стандартных рабочих процедур (SOPS) для сбора данных визуализации обеспечивает согласованность в разных центрах. СОП предоставляют подробные стандартизированные протоколы, за которыми следуют все сайты, минимизируя изменчивость в том, как получены изображения. Эта однородность имеет решающее значение для надежного сравнения и анализа данных визуализации, поскольку снижает расхождения, вызванные различиями в настройках оборудования, позиционировании пациента или методах визуализации. Придерживаясь СОП, центры могут поддерживать высококачественные, воспроизводимые данные, которые повышают обоснованность многоцентровых исследований и облегчает точную интерпретацию результатов.

Влияние пропущенных данных будет минимизировано с помощью протоколов сбора данных для уменьшения пропущенности, таких как последующие запросы или альтернативные источники данных.