Naturalna historia rodzinnych wad jamistych jamistych: badanie kohortowe CCM_Italia (CCM_Italia)

CCM_ITALIA to obserwacyjny nie interwencyjny krajowy rejestr wieloośrodkowy.

Pacjenci zostaną zapisani prospektywnie i przestrzegają okresu 2 lat poprzez coroczną ocenę neurologiczną, MRI mózgu zgodnie z dedykowanym protokołem (czytanie centralne) i próbkę krwi w celu oceny krążących biomarkerów.

Badanie zostało sfinansowane z krajowego planu odzyskiwania i odporności.

W konkursie niniejszego badania pacjentów pediatrycznych i dorosłych dotkniętych genetycznie potwierdzonym FCCM zostaną włączeni zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia, które zostały opracowane tak, aby obejmowały dużą liczbę pacjentów z FCCM, reprezentatywne dla heterogeniczności choroby FCCM, od przypadków asymptomii do wysokiego ryzyka.

Ten rejestr ma przede wszystkim do zbierania danych rzeczywistych bez wpływu lub zakłócania standardowej praktyki klinicznej, a zewnętrzne monitorowanie nie jest planowane. Ponieważ proces gromadzenia danych jest z natury pasywny i obserwacyjny, ryzyko bezpieczeństwa pacjentów i integralności danych jest minimalne w porównaniu z badaniami interwencyjnymi. Planowane są wewnętrzne kontrole jakości danych i mechanizmy nadzoru. Zastosowanie znormalizowanych protokołów do wprowadzania danych zapewnia spójność we wszystkich wpisach. Zmniejsza to zmienność spowodowaną przez inny personel i minimalizuje błędy w rejestrowaniu informacji o pacjencie, wynikach patologii i innych istotnych danych. Planujemy okresowe audyty danych rejestru pomaga zidentyfikować rozbieżności, niekompletne zapisy lub niespójności. Królowe wpisy danych w stosunku do dokumentów źródłowych lub oryginalnych raportów zminimalizują utratę danych.

Kompleksowe szkolenie dla pracowników odpowiedzialnych za wprowadzanie danych zapewnia, że ​​rozumieją standardy danych i procedury. Personel certyfikujący pomaga utrzymać wysoki poziom dokładności i spójności w czasie. Wiarygodność między obserwatorem wśród neuroradiologa odpowiedzialnego za analizę obrazowania zapewnia spójność w gromadzeniu danych. Ciągłe informacje zwrotne od użytkowników i autorów danych zachęcają do zgłaszania problemów lub niespójności, wspierając ciągłe ulepszenia procesów jakości danych.

• Procedury badań Zapewnienie jakości badania jest utrzymywane poprzez regularne sesje szkoleniowe i okresowe spotkania online. Inicjatywy te zapewniają konsekwentne protokoły są przestrzegane przez wszystkich członków zespołu, promując jednolitość w rejestracji pacjentów i gromadzeniu danych. W szczególności sesje szkoleniowe zapewniają kompleksowe wskazówki dotyczące procedur badawczych i standardów wprowadzania danych, podczas gdy zaplanowane spotkania online pozwalają na ciągłe monitorowanie, wyjaśnienie wszelkich problemów i wzmocnienie najlepszych praktyk. To ciągłe podejście edukacyjne pomaga zminimalizować zmienność, zapewniając, że rekrutacja pacjentów i gromadzenie danych w bazie danych Redcap są dokładne, niezawodne i znormalizowane przez cały czas trwania badania.

Zgodnie z praktyką kliniczną, coroczne MRI mózgu zostanie przeprowadzone w oddziale neuroradiologii szpitala polecającego, najlepiej tego samego dnia, co ocena kliniczna, w przeciwnym razie zaplanowana w ciągu 1 miesiąca na wizytę włączenia/+/-40 dni na wizytę obserwacyjną (T0-T1-T2). Protokół MRI będzie obejmował: strzałkową 3D T1-wadze turbo echa, strzałkową 3D T2-WSKAŻEM Turbo Echo spinu, strzałkową fluidingową echo płynów i osiowej, a także osiową echem mobilnym. Obecny protokół jest zgodny z normalną praktyką kliniczną. Zebrane MRI zostaną ocenione centralnie w MRI Core Lab w Fondazione Cà Grand za ślepy personel. Zostaną zebrane następujące zmienne: różne charakterystyki zmian naczyniowych, takie jak liczba, wzór i wielkość CCM, oznaki krwawienia (klasyfikacja Za-Bramskiego) i liczba zmian Novo. Zaawansowane techniki MRI, takie jak mapowanie podatności ilościowej, które nie są rutynowo wykonywane w obserwacji pacjentów z CCM, będą stosowane i wykonywane centralnie w Fondazione Cà Grand w Laboratorium MRI Core w celu oceny osadzania żelaza i przepuszczalności naczyń, jeśli są dostępne w centrum.

Jednolitość protokołu MRI jest zapewniana poprzez dedykowane sesje szkoleniowe i dzielenie się reprezentatywnymi egzaminami. Środki te służą weryfikacji poprawności ustawień i zapewnienia porównywalności skanów w różnych ośrodkach. Ponadto scentralizowane odczyt obrazu dodatkowo wzmacnia solidność projektu, utrzymując spójne standardy interpretacji i zmniejszając zmienność między obserwatorem. To kompleksowe podejście zwiększa ogólną jakość i niezawodność danych obrazowania.

Oprócz „standardowej” corocznej oceny klinicznej, jak opisano powyżej, dorośli pacjenci będą corocznie proszeni o wypełnienie konkretnych kwestionariuszy dla zgłoszonych przez pacjenta miar wyników (PROM) i zgłoszonych przez pacjenta miar doświadczenia (PREM). Obejmują one następujące standaryzowane pytania dotyczące depresji: Inwentaryzacja depresji Beck-II (BDI-2); Lęk: Inwentaryzacja lęku z cechami X1 i X2 (STAI X-1 i STAI X-2) i jakość życia: krótka forma 36 (SF-36), podzielona na skale komponentów fizycznych i mentalnych (PCS i MCS).

Ponadto oprócz „standardowej” corocznej oceny klinicznej pacjenci poddadzą się zbiorowi próbki krwi w tym samym momencie, co ich coroczna wizyta kliniczna. Trzy fiolki, w sumie 15,5 ml krwi zostanie zebranych w klinice ambulatoryjnej szpitala polecającego.

Dane kliniczne i radiologiczne wszystkich pacjentów, a także wyniki kwestionariuszy oraz konkretne informacje na temat zdarzeń klinicznych zostaną zidentyfikowane i rejestrowane w elektronicznych plikach przypadków na platformę RedCap.

Próbki krwi (15,5 ml) zostaną zebrane podczas wizyt klinicznych na początku (T0) 12 miesięcy (T1) i 24 miesiącach (T2), zgodnie ze specyficznymi standardowymi procedurami operacyjnymi, które będą dzielone przez BioBank ze wszystkimi ośrodkami klinicznymi uczestniczącymi w badaniu. Podkłady krwi i w osoczu zostaną tymczasowo przechowywane w temperaturze -70 ° C w lokalnych ośrodkach klinicznych aż do wysyłki w suchym lodzie do Saturne Biobank w IRFMN w Mediolanie. Próbki zostaną zidentyfikowane za pomocą unikalnego 6-cyfrowego kodu i scentralizowane do biobank „Saturne” w IRFMN (certyfikowane UNSO 9001: 2015) w przypadku długoterminowego przechowywania w zapalce -70 ° C w warunkach kontrolowanej do dalszej analizy. Część próbek plazmy będzie wykorzystywana do analizy biomarkerów powiązanych z zapaleniem, koagulę (taką jak C-leśnicz. PTX3, LBP, Robo4, Współczynnik tkanki, Endoglin, trombomodulina, CCL5, CXCL-4) wykonywane w Policlinico di Bari. Te biomarkery zostaną mierzone testem immunosorbentem wiązanym enzymem (ELISA) lub przy użyciu metody enzymatycznej kolorymetrycznej i immunotbidymetrycznej (tj. CRP). Pozostałe porcje nie stosowane w analizach obecnych w protokole będą przechowywane w biobank i będą wykorzystywane do przyszłych badań do identyfikacji nowych biomarkerów zainteresowania CCM.

• Wielkość próby i analiza statystyczna Podstawowym celem jest ocena nowego występowania zdarzeń klinicznych związanych z CCM u pacjentów z FCCM. Zdarzenia kliniczne związane z CCM, główny punkt końcowy, są zdefiniowane jako śródorzewnie hemor-Rhage (ICH) i ogniskowe deficyty neurologiczne (FND).

Główny punkt końcowy, nowe występowanie zdarzeń klinicznych związanych z CCM, zdefiniowane jako krwotok śródorzekowy (ICH) i ogniskowe deficyty neurologiczne (FND), wykluczające napady, jest oczekiwane w około 5,6% populacji na podstawie badania leczenia_ccm (1). Zakładając, że 5,6% osób w populacji opracuje zdarzenie kliniczne związane z CCM w grupie CCM_Italia, musimy obejmować co najmniej 100 pacjentów (w tym porzucenie 8%) do oszacowania tego oczekiwanego odsetka z 95% zaufaniem i 4,7% bezwzględną precyzją.

Ponadto można wykazać, że włączenie 100 pacjentów z FCCM pozwala uzyskać wystarczającą moc (równą 80%) do oceny wtórnego punktu końcowego. Po utworzeniu kohorty pacjenta, która obejmuje długoterminową standaryzowaną obserwację pacjentów, możemy wykorzystać tę kohortę w celu oceny potencjalnych biomarkerów w celu monitorowania aktywności choroby, AIM 2. Hipotetycznie, kohorta z co najmniej 100 pacjentami pozwoli nam mieć wystarczającą moc, aby wykryć minimalny stosunek zagrożenia wynoszący 2,15 w celu zidentyfikowania pacjentów z zwiększoną aktywnością chorobową (zdefiniowaną jako CCM powiązane z CCM co najmniej 5 nowości CCM wynoszącą 2,15 dwa lata obserwacji). Badanie TREAD_CCM wskazało, że 55% pacjentów z FCCM doświadczy zwiększonej aktywności choroby. Dzielenie populacji przez mediana poziomu biomarkera będącego przedmiotem zainteresowania (w ten sposób uzyskanie 2 grup 50 osób) dałoby nam statystycznie istotny wynik, gdyby HR tego biomarkera wynosi co najmniej 2,15 (moc 80% i alfa 0,05) (4,5). Oceniono to za pomocą R, przy użyciu funkcji ssizeepi.default (Biblioteka pow-ersurvepi): moc 80%, p = 0,5 (populacja podzielona 50/50 według środkowego poziomu biomarkera), psi = 0,55 (55% doświadczyło zwiększonej aktywności choroby w leczeniu_ccm), rho2 = 0,025025 (w oparciu o korelację CXCL4 z aktywnością choroby w kohorcie leczenia_ccm), alfa 0,05, Theta 2.15. Charakterystyka linii bazowej zostanie przedstawiona dla całkowitej populacji i według odpowiednich charakterystyk (tj. Charakterystyki (tj. płeć, klasy wiekowe, liczba zmian CCM). Podgrupy wyjściowe zostaną porównane przez opisowe statystyki univariate.

1. Pierwotny punkt końcowy: Charakterystyka pacjenta zostanie porównana za pomocą analiz opisowych w celu oceny pacjentów z zdarzeniami klinicznymi.

2. Wtórne punkty końcowe:

   1. Kliniczne wtórne punkty końcowe: poszczególne składniki pierwotnego punktu końcowego, ICH lub FND oraz inne kliniczne wtórne punkty końcowe, takie jak napady, ból głowy lub hospitalizacja, zostaną ocenione za pomocą opisowych rozrywek anal. Ponadto zostaną skonstruowane krzywe Kaplana Meiera, aby zilustrować występowanie zdarzeń klinicznych w czasie.
   2. Biomarkery: Aby osiągnąć AIM 2, ocenić biomarkery do zarządzania FCCM, zostaną przeprowadzone analizy regresji proporcjonalnej zagrożeń Coxa w celu oceny, które krążące biomarkery są niezależnie ze społeczno ze zwiększoną aktywnością choroby (zdefiniowaną jako zdarzenia niepożądane związane z CCM lub rozwój co najmniej 5 nowych zmian CCM). Wszystkie wyniki zostaną zgłoszone, w tym 95% przedział ufności.
   3. Kwestionariusze: Globalne funkcjonowanie poznawcze, depresja, lęk i jakość życia związana ze zdrowiem zostaną ocenione w wielu punktach czasowych, a wszelkie zmiany w czasie zostaną opisane i ocenione przez ANOVA o powtarzanych pomiarach.
   4. Obrazowanie: różne charakterystyki zmiany naczyniowej, mierzone przez obrazowanie MR, zostaną ocenione dla całkowitej populacji i odpowiednich cech (tj. płeć, klasy wiekowe, liczba zmian CCM itp.). Ewolucja markerów MRI, takich jak liczba nowych zmian i wielkość zmian, zostanie opisana, a zmiany w czasie zostaną ocenione przez ANOVA o powtarzanych pomiarach. Ocena zmian w czasie zostanie przeprowadzona dla wszystkich pacjentów objętych kohortą jako zmiana od wartości wyjściowej do 2-letniej obserwacji.

Wdrożenie standardowych procedur operacyjnych (SOP) dla naszego rejestru jest niezbędne do zapewnienia spójności, jakości i zgodności z działaniami operacyjnymi i analizą rejestru. Po pierwsze, SOP do rekrutacji pacjentów pomaga standaryzować kryteria kwalifikowalności, strategie rekrutacyjne i procesy zgody, maksymalizując w ten sposób wydajność i zapewniając utrzymanie standardów etycznych. Wyraźne współdzielone wytyczne dotyczące gromadzenia danych i zarządzania danymi prawdopodobnie zapewnią dokładność danych, kompletność i poufność w całym cyklu życia rejestru.

Korzystanie z standardowych procedur operacyjnych (SOP) do gromadzenia danych obrazowania zapewnia spójność w różnych ośrodkach. SOP zapewniają szczegółowe, znormalizowane protokoły, które stosują wszystkie witryny, minimalizując zmienność w zakresie nabycia obrazów. Ta jednorodność ma kluczowe znaczenie dla wiarygodnego porównania i analizy danych obrazowania, ponieważ zmniejsza rozbieżności spowodowane różnicami w ustawieniach sprzętu, pozycjonowaniu pacjentów lub technikach obrazowania. Przechodząc do SOP, centra mogą utrzymywać wysokiej jakości, powtarzalne dane, które zwiększają ważność badań wieloośrodkowych i ułatwia dokładną interpretację wyników.

Wpływ brakujących danych zostanie zminimalizowany poprzez protokoły gromadzenia danych w celu zmniejszenia braku, takich jak zapytania kontrolne lub alternatywne źródła danych.