Natural History of Familial Cerebral Cavernous Malformations: The CCM_ITALIA COHORT Study (CCM_Italia)

CCM_ITALIA er et observasjonell ikke -intervensjonelt nasjonalt multisentrisk register.

Pasienter vil bli registrert prospektivt og fulgt i en periode på 2 år gjennom årlig nevrologisk evaluering, cerebrale MR i henhold til dedikert protokoll (sentral lesing) og blodprøve for å vurdere sirkulerende biomarkører.

Studien er finansiert av nasjonal utvinnings- og motstandsdyktighetsplan.

I konkurransen til den nåværende studien vil pediatriske og voksne pasienter som er berørt av genetisk bekreftet FCCM bli registrert i henhold til inkludering og eksklusjonskriterier som er utviklet for å inkludere et stort antall FCCM-pasienter, som er representative for heterogeniteten til FCCM-sykdom, som spenner fra asymptomatiske til høyrisikakuffene.

Dette registeret er først og fremst designet for å samle inn data fra den virkelige verden uten å påvirke eller forstyrre standard klinisk praksis og ekstern overvåking er ikke planlagt. Siden datainnsamlingsprosessen er passiv og observasjonell av natur, er risikoen for pasientsikkerhet og dataintegritet minimal sammenlignet med intervensjonelle studier. Interne datakvalitetskontroller og tilsynsmekanismer er planlagt. Bruken av standardiserte protokoller for datainnføring sikrer konsistens på tvers av alle oppføringer. Dette reduserer variabiliteten forårsaket av forskjellige personell og minimerer feil i registrering av pasientinformasjon, patologifunn og andre relevante data. Vi planlegger periodiske revisjoner av registerdataene hjelper med å identifisere avvik, ufullstendige poster eller uoverensstemmelser. Tverrsjekkingsdataoppføringer mot kildedokumenter eller originale rapporter vil minimere tap av data.

En omfattende opplæring for personalet som er ansvarlig for dataregistrering sikrer at de forstår datastandardene og prosedyrene. Sertifiserende personell hjelper til med å opprettholde høye nivåer av nøyaktighet og konsistens over tid. Interobserver-pålitelighet blant nevroradiolog som har ansvar for avbildningsanalyse sikrer konsistens i datainnsamling. En konstant tilbakemelding fra brukere og databidragsytere oppmuntrer til rapportering av problemer eller uoverensstemmelser, og fremmer løpende forbedringer av datakvalitetsprosesser.

• Studieprosedyrer Kvalitetssikringen for studien opprettholdes gjennom vanlige treningsøkter og periodiske online møter. Disse initiativene sikrer at konsistente protokoller følges på tvers av alle teammedlemmer, og fremmer enhetlighet i pasientinnmelding og datainnsamling. Spesifikt gir treningsøkter omfattende veiledning om studieprosedyrer og datapoststatus, mens planlagte online møter gir mulighet for kontinuerlig overvåking, avklaring av problemer og forsterkning av beste praksis. Denne kontinuerlige pedagogiske tilnærmingen bidrar til å minimere variabiliteten, og sikrer at pasientrekruttering og datainnsamling i REDCAP -databasen er nøyaktig, pålitelig og standardisert gjennom hele studiens varighet.

I samsvar med klinisk praksis, vil årlig cerebral MR bli utført i neuroradiologienheten til henvisningssykehuset, helst samme dag som den kliniske vurderingen, ellers planlagt innen 1 måned for inkluderingsbesøk/+/-40 dager for oppfølgingsbesøk (T0-T1-T2). MR-protokollen vil omfatte: sagittal 3D T1-vektet turbo-felt-ekko, sagittal 3D T2¬weighted Turbo Spin Echo, Sagittal 3D Fluid-dempet inversjonsgjenvinning, aksial diffusjonsvektet avbildning, aksial sus-necho. Den nåværende protokollen er i tråd med normal klinisk praksis. De innsamlede MR -ene vil bli vurdert sentralt i MR -kjernelaboratoriet på Fondazione Cà Granda av blindet personell. Følgende variabler vil bli samlet: forskjellige vaskulære lesjonsegenskaper som antall, mønster og størrelse på CCMer, tegn på blødning (ZA-Bramski-klassifisering) og antall Novo-lesjoner. Avanserte MR-teknikker som kvantitativ mottakelighetskartlegging, som ikke rutinemessig utføres i oppfølgingen av CCM-pasienter, vil bli brukt og utført sentralt ved Fondazione Cà Grand i MR-kjernelaboratoriet for å vurdere jernavsetning og fartøy permeabilitet hvis det er tilgjengelig i sentrum.

Ensartetheten av MR -protokollen er sikret gjennom dedikerte treningsøkter og deling av representative undersøkelser. Disse tiltakene tjener til å verifisere riktigheten av innstillingene og sikre sammenlignbarheten til skanningen på tvers av forskjellige sentre. I tillegg styrker sentralisert bildelesning ytterligere robustheten til prosjektet ved å opprettholde konsistente tolkningsstandarder og redusere variasjon mellom observatører. Denne omfattende tilnærmingen forbedrer den generelle kvaliteten og påliteligheten til bildedataene.

Foruten den "standard" årlige kliniske vurderingen som beskrevet ovenfor, vil voksne pasienter årlig bli bedt om å fylle ut spesifikke spørreskjemaer for pasient rapporterte utfallstiltak (PROM) og pasient rapporterte erfaringstiltak (PREMS). Disse inkluderer følgende standardiserte spørsmål om spørsmål for depresjon: Beck Depression Inventory-II (BDI-2); Angst: Stait-Trait Angst Inventory X1 & X2 (STAI X-1 & STAI X-2) og livskvalitet: The Short Form 36 (SF-36), delt inn i de fysiske og mentale komponentskalaene (PCS og MCS).

I tillegg til den "standard" årlige kliniske vurderingen, vil pasienter gjennomgå blodprøve-samling i samme øyeblikk som deres årlige kliniske besøk. Tre hetteglass, totalt 15,5 ml blod vil bli samlet inn i poliklinikken på henvisningssykehuset.

Alle pasientenes kliniske og radiologiske data samt utfall av spørreskjemaer og spesifikk informasjon om kliniske hendelser vil bli avidentifisert og registrert på elektroniske saksrapportfiler på REDCAP-plattformen.

Blodprøver (15,5 ml) vil bli samlet under de kliniske besøkene ved baseline (T0) 12 måneder (T1) og 24 måneder (T2), i henhold til spesifikke standard driftsprosedyrer som vil bli delt av Biobank med alle kliniske sentre som deltar i studien. Blod- og plasma -alikvoter vil bli midlertidig lagret ved -70 ° C ved de lokale kliniske sentrene inntil forsendelse i tørris til Saturne Biobank på IRFMN i Milano. Prøvene vil bli avidentifisert med en unik 6-sifret kode og sentralisert til "Saturne" -biobanken på IRFMN (Certified FN EN ISO 9001: 2015) for langvarig lagring i -70 ° C fryser under kontrollerte tilstand for videre analyse. En del av plasma-prøver vil bli brukt for å analysere coomarkers relatert til oppvandring-plasma-plasma-pleples-tionlenes (slik coomarkers relatert til oppvirkning. En del av plasma-prøver vil bli brukt for å analyse av biomark. Protein, PTX3, LBP, Robo4, Tissue Factor, Endoglin, Thrombomodulin, CCL5, CXCL-4) utført på Policlinico Di Bari. Disse biomarkørene vil bli målt ved enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA) eller ved bruk av enzymatisk-kolorimetrisk og immunoturbidimetrisk metode (dvs. CRP). Gjenværende alikvoter som ikke brukes til analysene som er til stede i protokollen, vil bli lagret i biobank og vil bli brukt til fremtidige studier for å identifisere nye biomarkører av interesse for CCM.

• Prøvestørrelse og statistisk analyse Det primære målet er å evaluere den nye forekomsten av CCM-relaterte kliniske hendelser hos pasienter med FCCM. CCM-relaterte kliniske hendelser, det primære sluttpunktet, er definert som intra-cerebral hemor-rhage (ICH) og fokale nevrologiske mangler (FND).

Det primære endepunktet, ny forekomst av CCM-relaterte kliniske hendelser, definert som intra-cerebral blødning (ICH) og fokale nevrologiske mangler (FND), unntatt anfall, forventes i omtrent 5,6% av befolkningen basert på TREAT_CCM-studien (1). Forutsatt at 5,6% av forsøkspersonene i befolkningen vil utvikle en CCM-relatert klinisk hendelse innen CCM_ITALIA-kohorten, må vi inkludere minst 100 pasienter (inkludert et frafall på 8%) for å estimere denne forventede proporsjonen med 95% tillit og 4,7% absolutt presisjon.

Videre kan det vises at inkludert 100 pasienter med FCCM gjør det mulig å oppnå tilstrekkelig effekt (lik 80%) for å evaluere det sekundære endepunktet. Når det er opprettet en pasientkohort som inkluderer en langsiktig standardisert oppfølging av pasienter, kan vi utnytte denne kohorten for å vurdere potensielle biomarkører for å overvåke sykdomsaktivitet, AIM 2. Hypotetisk vil en kohort med minst 100 pasienter tillate oss å få nok kraft til å oppdage en minimal fareforhold på 2,1 for å identifisere pasienter med økt sykdomsaktivitet (definert som CCM-rent-Rev-REL-R-RE-RE-Rev-en som er definert. de to årene med observasjon). TREAT_CCM-studien indikerer at 55% av FCCM-pasientene vil oppleve økt sykdomsaktivitet. Å dele befolkningen med mediannivået til en biomarkør av interesse (og dermed oppnå 2 grupper på 50 personer) ville gi oss et statistisk signifikant resultat hvis HR for denne biomarkøren er minst 2,15 (kraft 80% og alfa 0,05) (4,5). Dette ble vurdert ved hjelp av r ved bruk av funksjon ssizeepi.default (Library Pow -esurvepi): Strøm 80%, P = 0,5 (Befolkningsdelte 50/50 etter median biomarkørnivå), PSI = 0,55 (55% opplevde økt sykdomsaktivitet i TREAT_CCM), Rho2 = 0,025025 (basert på korrelasjonen av CXCL4 med sykdomsaktivitet i TREAT_CCM -kohorten), Alpha 0,05, Theta 2.15.Baseline -egenskaper vil bli presentert for den totale befolkningen og av relevante kjennetegn (i.e. Sex, aldersklasser, antall CCM -lesjoner). Baseline-undergrupper vil bli sammenlignet med beskrivende uni-variate statistikk.

1. Primært endepunkt: Pasientegenskaper vil bli sammenlignet ved hjelp av beskrivende analyser for å vurdere pasienter med kliniske hendelser.

2. Sekundære endepunkter:

   1. Kliniske sekundære endepunkter: Individuelle komponenter i det primære endepunktet, ICH eller FND, og ​​andre kliniske sekundære endepunkter som anfall, hodepine eller sykehusinnleggelse vil bli vurdert ved hjelp av beskrivende analyser. I tillegg vil Kaplan Meier -kurver bli konstruert for å illustrere forekomsten av kliniske hendelser over tid.
   2. Biomarkers: in order to reach aim 2, assess biomarkers for the management of fCCM, Cox proportional hazards regression analyses will be performed to assess which circulating biomarkers are independently as-sociated with increased disease activity (defined as CCM-related adverse events or the development of at least 5 new CCM lesions during the two years of observation). Alle resultatene vil bli rapportert inkludert et konfidensintervall på 95%.
   3. Spørreskjemaer: Global kognitiv funksjon, depresjon, angst og helserelatert livskvalitet vil bli vurdert på flere tidspunkter, og eventuelle endringer over tid vil bli beskrevet og vurdert av gjentatte tiltak ANOVA.
   4. Avbildning: Ulike vaskulære lesjonskarakteristikker, målt ved MR -avbildning, vil bli vurdert for den totale populasjonen og av relevante egenskaper (dvs. Sex, aldersklasser, antall CCM -lesjoner osv.). Utviklingen av MR -markører som antall nye lesjoner og størrelse på lesjoner vil bli beskrevet og endringer over tid vil bli vurdert med gjentatte tiltak ANOVA. Vurderingen av endringer over tid vil bli utført for alle pasienter som er inkludert i kohorten som endring fra baseline til 2 års oppfølging.

Implementering av standard driftsprosedyrer (SOP) for vårt register er avgjørende for å sikre konsistens, kvalitet og etterlevelse i registerdrift og analyseaktiviteter. For det første hjelper SOP -er for pasientrekruttering med å standardisere valgbarhetskriterier, rekrutteringsstrategier og samtykkeprosesser, og dermed maksimere effektiviteten og sikre at etiske standarder opprettholdes. Tydelige delte retningslinjer for datainnsamling og datahåndtering vil sannsynligvis sikre dataens nøyaktighet, fullstendighet og konfidensialitet gjennom hele registerets livssyklus.

Å bruke standard driftsprosedyrer (SOP) for avbildning av datainnsamling sikrer konsistens på tvers av forskjellige sentre. SOP -er gir detaljerte, standardiserte protokoller som alle nettsteder følger, og minimerer variabiliteten i hvordan bilder erverves. Denne enhetligheten er avgjørende for pålitelig sammenligning og analyse av avbildningsdata, ettersom den reduserer avvik forårsaket av forskjeller i utstyrsinnstillinger, pasientposisjonering eller avbildningsteknikker. Ved å overholde SOP-er kan sentre opprettholde reproduserbare data av høy kvalitet, noe som forbedrer gyldigheten av multisenterstudier og letter nøyaktig tolkning av resultatene.

Effekten av manglende data vil bli minimert gjennom datainnsamlingsprotokoller for å redusere mangelen, for eksempel oppfølgingsspørsmål eller alternative datakilder.