Naturhistorie med familiære cerebrale kavernøse misdannelser: CCM_ITALIA -kohortundersøgelsen (CCM_Italia)

CCM_ITALIA er et observationsmæssigt ikke -interventionelt nationalt multicentrisk register.

Patienter vil blive tilmeldt prospektivt og fulgt i en periode på 2 år gennem årlig neurologisk evaluering, Cerebrale MRI i henhold til dedikeret protokol (central læsning) og blodprøve for at vurdere cirkulerende biomarkører.

Undersøgelsen er blevet finansieret af National Recovery and Resilience Plan.

I konkurrencen om den nuværende undersøgelse vil pædiatriske og voksne patienter, der er berørt af genetisk bekræftede FCCM, blive tilmeldt i henhold til inkluderings- og ekskluderingskriterierne, der er udviklet til at omfatte et stort antal FCCM-patienter, der er repræsentative for heterogeniteten af ​​FCCM-sygdomme, der spænder fra asymptomatiske til de høje risikokager.

Dette register er primært designet til at indsamle data i den virkelige verden uden at påvirke eller forstyrre den kliniske standardpraksis, og ekstern overvågning er ikke planlagt. Da dataindsamlingsprocessen er passiv og observation af naturen, er risikoen for patientsikkerhed og dataintegritet minimal sammenlignet med interventionsundersøgelser. Interne datakvalitetskontroller og tilsynsmekanismer er planlagt. Brug af standardiserede protokoller til dataregistrering sikrer konsistens på tværs af alle poster. Dette reducerer variabiliteten forårsaget af forskellige personale og minimerer fejl i registrering af patientinformation, patologi -fund og andre relevante data. Vi planlægger periodiske revisioner af registreringsdatabasen Data hjælper med at identificere uoverensstemmelser, ufuldstændige poster eller uoverensstemmelser. Krydsekontrol af dataindgange mod kildedokumenter eller originale rapporter minimerer datatab.

En omfattende uddannelse for personale, der er ansvarlige for dataindtastning, sikrer, at de forstår datastandarder og procedurer. Certificeringspersonale hjælper med at opretholde høje niveauer af nøjagtighed og konsistens over tid. Inter-observer-pålidelighed blandt neuroradiolog med ansvar for billeddannelsesanalyse sikrer konsistens i dataindsamling. En konstant feedback fra brugere og data, som bidragydere tilskynder til rapportering af problemer eller uoverensstemmelser, hvilket fremmer løbende forbedringer af datakvalitetsprocesser.

• Undersøgelsesprocedurer Kvalitetssikringen af ​​undersøgelsen opretholdes gennem regelmæssige træningssessioner og periodiske online møder. Disse initiativer sikrer, at konsistente protokoller følges på tværs af alle teammedlemmer, der fremmer ensartethed i patienttilmelding og dataindsamling. Specifikt giver træningssessioner omfattende vejledning i undersøgelsesprocedurer og dataregistreringsstandarder, mens planlagte online møder giver mulighed for løbende overvågning, afklaring af problemer og forstærkning af bedste praksis. Denne kontinuerlige uddannelsesmæssige tilgang hjælper med at minimere variabiliteten, hvilket sikrer, at patientrekruttering og dataindsamling inden for REDCAP -databasen er nøjagtig, pålidelig og standardiseret i hele undersøgelsesvarigheden.

I overensstemmelse med klinisk praksis udføres årlig Cerebral MRI i neuroradiologienheden på henvisningshospitalet fortrinsvis på samme dag som den kliniske vurdering, ellers planlagt inden for 1 måned for inkluderingsbesøg/+/-40 dage til opfølgningsbesøg (T0-T1-T2). MRI-protokollen vil omfatte: Sagittal 3D T1-vægtet turbo-felt Echo, Sagittal 3D T2-vægtet turbo-spin-ekko, sagittal 3D-væskevæskedæmpet inversionsgenvinding, aksial diffusionsvægtet billeddannelse, aksial sus-aldenhed ielwighted billeddannelse og aksial T2-vægtet gradient ECHO. Den aktuelle protokol er i tråd med normal klinisk praksis. De indsamlede MRI'er vil blive vurderet centralt i MRI Core Lab på Fondazione Cà Granda af blindet personale. Følgende variabler indsamles: forskellige vaskulære læsionskarakteristika såsom antal, mønster og størrelse af CCM'er, tegn på blødning (ZA-Bramski-klassificering) og antallet af novo-læsioner. Avancerede MR-teknikker, såsom kvantitativ modtagelighedskortlægning, som ikke rutinemæssigt udføres i opfølgningen af ​​CCM-patienter, vil blive anvendt og udført centralt i Fondazione Cà Granda i MRI Core Lab for at vurdere jernaflejring og vesselpermeabilitet, hvis det er tilgængeligt i centret.

Ensartetheden af ​​MRI -protokollen sikres gennem dedikerede træningssessioner og deling af repræsentative undersøgelser. Disse foranstaltninger tjener til at verificere korrektionen af ​​indstillingerne og sikre sammenligneligheden af ​​scanningerne på tværs af forskellige centre. Derudover styrker centraliseret billedlæsning yderligere projektets robusthed ved at opretholde ensartede fortolkningsstandarder og reducere inter-observer-variation. Denne omfattende tilgang forbedrer den samlede kvalitet og pålidelighed af billeddannelsesdataene.

Udover den "standard" årlige kliniske vurdering som beskrevet ovenfor, vil voksne patienter årligt blive bedt om at gennemføre specifikke spørgeskemaer for patientrapporterede udfaldsmålinger (PROMS) og patient rapporterede erfaringsforanstaltninger (PREMS). Disse inkluderer følgende standardiserede ques-tonernaires for depression: Beck Depression Inventory-II (BDI-2); Angst: Stait-Trait Angst Inventory X1 & X2 (Stai X-1 & Stai X-2) og livskvalitet: den korte form 36 (SF-36), opdelt i den fysiske og mentale komponentskalaer (PCS og MCS).

Desuden vil patienter ud over den "standard" årlige kliniske vurdering gennemgå blodprøvesamling på samme øjeblik som deres årlige kliniske besøg. Tre hætteglas, i alt 15,5 ml blod indsamles i poliklinikken på henvisningshospitalet.

Alle patienters kliniske og radiologiske data samt resultater af spørgeskemaer og specifikke oplysninger om kliniske begivenheder vil blive identificeret og registreret på elektroniske sagsrapportfiler på REDCAP-platformen.

Blodprøver (15,5 ml) indsamles under de kliniske besøg ved baseline (T0) 12 måneder (T1) og 24 måneder (T2) i henhold til specifikke standarddriftsprocedurer, der vil blive delt af Biobank med alle kliniske centre, der deltager i undersøgelsen. Blod- og plasma -portioner opbevares midlertidigt ved -70 ° C på de lokale kliniske centre, indtil forsendelse i tøris til Saturne Biobank ved IRFMN i Milano. Prøverne identificeres med en unik 6-cifret kode og er centraliseret til "Saturne" Biobank ved IRFMN (certificeret FN EN ISO 9001: 2015) til langtidsopbevaring i -70 ° C fryser under kontrolleret tilstand til yderligere analyse. En del af plasma-prøver vil blive anvendt til analyse af biomarkere, der er relateret til betændelse, coagula-tion, Angiogese (som C-REAYCT. Protein, PTX3, LBP, ROBO4, vævsfaktor, endoglin, thrombomodulin, CCL5, CXCL-4) udført ved Policlinico di Bari. Disse biomarkører vil blive målt ved enzymbundet immunosorbentassay (ELISA) eller ved anvendelse af enzymatisk-colorimetrisk og immunoturbidimetrisk metode (dvs. CRP). Resterende alikvoter, der ikke bruges til de analyser, der er til stede i protokollen, vil blive gemt i Biobank og vil blive brugt til fremtidige undersøgelser til at identificere nye biomarkører af interesse for CCM.

• Prøvestørrelse og statistisk analyse Det primære mål er at evaluere den nye forekomst af CCM-relaterede kliniske begivenheder hos patienter med FCCM. CCM-relaterede kliniske begivenheder, det primære endepunkt, er defineret som intra-cerebral hemor-Rhage (ICH) og fokale neurologiske underskud (FND).

Det primære endepunkt, ny forekomst af CCM-relaterede kliniske begivenheder, defineret som intra-cerebral blødning (ICH) og fokale neurologiske underskud (FND), eksklusive anfald, forventes i ca. 5,6% af befolkningen baseret på TRATE_CCM-forsøget (1). Hvis man antager, at 5,6% af forsøgspersoner i befolkningen vil udvikle en CCM-relateret klinisk begivenhed inden for CCM_ITALIA-kohorten, er vi nødt til at inkludere mindst 100 patienter (inklusive et frafald på 8%) for at estimere denne forventede andel med 95% tillid og 4,7% absolut præcision.

Derudover kan det vises, at inklusive 100 patienter med FCCM gør det muligt at opnå tilstrækkelig effekt (lig med 80%) til at evaluere det sekundære slutpunkt. Once a patient cohort has been created which includes a long-term standardized follow-up of patients, we can leverage this cohort to assess potential biomarkers to monitor disease activity, aim 2. Hypothetically, a cohort with at least 100 patients will allow us to have enough power to detect a minimal hazard ratio of 2.15 for identifying patients with increased disease activity (defined as CCM-related adverse events or the development of at least 5 new CCM lesions during de to år med observation). Treat_ccm-undersøgelsen indikerer, at 55% af FCCM-patienterne vil opleve øget sygdomsaktivitet. Opdeling af befolkningen med medianniveauet for en biomarkør af interesse (således at opnå 2 grupper på 50 personer) ville give os et statistisk signifikant resultat, hvis HR for denne biomarkør er mindst 2,15 (Power 80% og Alpha 0,05) (4,5). Dette blev vurderet ved hjælp af R ved hjælp af funktion ssizeepi.default (Bibliotek Pow-Survepi): Power 80%, P = 0,5 (Befolkningsopdeling 50/50 med median biomarkørniveau), PSI = 0,55 (55% oplevede øget sygdomsaktivitet i behandling_ccm), Rho2 = 0,025025 (baseret på korrelationen af ​​CXCL4 med sygdomsaktivitet i behandlingen_ccm -kohorten), alpha 0,05, Theta 2.15.Baseline -egenskaber vil blive præsenteret for den samlede population og ved relevante egenskaber (dvs. Sex, aldersklasser, antal CCM -læsioner). Baseline-undergrupper sammenlignes med beskrivende uni-variate statistikker.

1. Primært slutpunkt: Patientkarakteristika sammenlignes ved hjælp af beskrivende analyser for at vurdere patienter med kliniske begivenheder.

2. Sekundære slutpunkter:

   1. Kliniske sekundære endepunkter: Individuelle komponenter i det primære slutpunkt, ICH eller FND og andre kliniske sekundære slutpunkter, såsom anfald, hovedpine eller indlæggelse, vurderes ved hjælp af beskrivende analyser. Derudover vil Kaplan Meier -kurver blive konstrueret til at illustrere forekomsten af ​​kliniske begivenheder over tid.
   2. Biomarkører: For at nå mål 2 skal du vurdere biomarkører for håndtering af FCCM, COX-proportionelle farer regressionsanalyser vil blive udført for at vurdere, hvilke cirkulerende biomarkører, der er uafhængigt af de to år med øget sygdomsaktivitet (defineret som CCM-relaterede bivirkninger eller udviklingen af ​​mindst 5 nye CCM-lesioner i de to år med observation). Alle resultater rapporteres, herunder et 95% konfidensinterval.
   3. Spørgeskemaer: Global kognitiv funktion, depression, angst og sundhedsrelateret livskvalitet vurderes på flere tidspunkter, og eventuelle ændringer over tid vil blive beskrevet og vurderet ved gentagne foranstaltninger ANOVA.
   4. Billeddannelse: Forskellige vaskulære læsionskarakteristika, målt ved MR -billeddannelse, vil blive vurderet for den samlede population og ved relevante egenskaber (dvs. Sex, aldersklasser, antal CCM -læsioner osv.). Udviklingen af ​​MR -markører som antallet af nye læsioner og størrelse af læsioner vil blive beskrevet, og ændringer over tid vurderes ved gentagne mål ANOVA. Evalueringen af ​​ændringer over tid vil blive udført for alle patienter inkluderet i kohorten som ændring fra basislinje til 2 år opfølgning.

Implementering af standardoperationsprocedurer (SOP) for vores registreringsdatabase er vigtig for at sikre konsistens, kvalitet og overholdelse i registeroperationer og analyseaktiviteter. For det første hjælper SOP'er til rekruttering af patienten med at standardisere kriterier for støtteberettigelse, rekrutteringsstrategier og samtykkeprocesser og derved maksimere effektiviteten og sikre etiske standarder. Klare fælles retningslinjer for dataindsamling og datastyring vil sandsynligvis sikre datanøjagtighed, fuldstændighed og fortrolighed i hele registreringsdatabasen livscyklus.

Brug af standard driftsprocedurer (SOP) til billeddannelsesdataindsamling sikrer konsistens på tværs af forskellige centre. SOP leverer detaljerede, standardiserede protokoller, som alle steder følger, og minimerer variationen i, hvordan billeder erhverves. Denne ensartethed er afgørende for pålidelig sammenligning og analyse af billeddannelsesdata, da det reducerer uoverensstemmelser forårsaget af forskelle i udstyrsindstillinger, patientpositionering eller billeddannelsesteknikker. Ved at overholde SOP'er kan centre opretholde høje kvalitet, reproducerbare data, hvilket forbedrer gyldigheden af ​​multicenterundersøgelser og letter nøjagtig fortolkning af resultater.

Virkningen af ​​manglende data vil blive minimeret gennem dataindsamlingsprotokoller for at reducere manglen, såsom opfølgningsforespørgsler eller alternative datakilder.