Natural History of Familial Cerebral Cavernous Malformations: The CCM_italia Cohort Study (CCM_Italia)

CCM_italia is een observationeel niet -interventioneel nationaal multicentrisch register.

Patiënten worden prospectief ingeschreven en gedurende een periode van 2 jaar gevolgd door jaarlijkse neurologische evaluatie, cerebrale MRI volgens toegewijd protocol (centrale lezing) en bloedmonster om circulerende biomarkers te beoordelen.

De studie is gefinancierd door nationaal herstel- en veerkrachtplan.

In de wedstrijd van de huidige studie zullen pediatrische en volwassen patiënten die worden getroffen door genetisch bevestigde FCCM worden ingeschreven volgens de inclusie- en uitsluitingscriteria die zijn ontwikkeld om een ​​groot aantal FCCM-patiënten op te nemen, representatief voor de heterogeniteit van FCCM-ziekte, die zich uitstrekt over de asymptomatische tot de hooggrote gevallen.

Dit register is voornamelijk ontworpen om gegevens uit de praktijk te verzamelen zonder de standaard klinische praktijk te beïnvloeden of te interfereren en externe monitoring is niet gepland. Aangezien het procesverzamelingsproces van de natuur passief en observationeel is, is het risico voor patiëntveiligheid en gegevensintegriteit minimaal in vergelijking met interventionele studies. Interne gegevenskwaliteitscontroles en toezichtmechanismen zijn gepland. Het gebruik van gestandaardiseerde protocollen voor gegevensinvoer zorgt voor consistentie bij alle vermeldingen. Dit vermindert de variabiliteit veroorzaakt door verschillende personeel en minimaliseert fouten bij het opnemen van patiëntinformatie, pathologiebevindingen en andere relevante gegevens. We plannen periodieke audits van de registergegevens helpt bij het identificeren van discrepanties, onvolledige records of inconsistenties. Cross-controlerende gegevensitems tegen brondocumenten of oorspronkelijke rapporten zullen gegevensverlies minimaliseren.

Een uitgebreide training voor personeel dat verantwoordelijk is voor gegevensinvoer zorgt ervoor dat ze de gegevensstandaarden en -procedures begrijpen. Het certificeren van personeel helpt bij het handhaven van een hoge niveaus van nauwkeurigheid en consistentie in de loop van de tijd. Betrouwbaarheid tussen observer tussen neuroradioloog die verantwoordelijk is voor beeldvormingsanalyse zorgt voor consistentie in gegevensverzameling. Een constante feedback van gebruikers en gegevensbijdragers moedigt het rapporteren van problemen of inconsistenties aan, waardoor voortdurende verbeteringen in datakwaliteitsprocessen worden bevorderd.

• Studieprocedures De kwaliteitsborging van het onderzoek wordt gehandhaafd door regelmatige trainingssessies en periodieke online vergaderingen. Deze initiatieven zorgen ervoor dat consistente protocollen worden gevolgd bij alle teamleden, wat de uniformiteit bevordert bij het inschrijven van de patiënt en het verzamelen van gegevens. In het bijzonder bieden trainingssessies uitgebreide richtlijnen voor onderzoeksprocedures en normen voor gegevensinvoer, terwijl geplande online vergaderingen doorlopende monitoring, verduidelijking van eventuele problemen en versterking van best practices mogelijk maken. Deze continue educatieve aanpak helpt om de variabiliteit te minimaliseren, waardoor de werving van patiënten en gegevensverzameling in de RedCap -database nauwkeurig, betrouwbaar en gestandaardiseerd zijn gedurende de onderzoeksduur.

In overeenstemming met de klinische praktijk zal de jaarlijkse cerebrale MRI worden uitgevoerd in de neuroradiologie-eenheid van het verwijzingsziekenhuis bij voorkeur op dezelfde dag als de klinische beoordeling, anders gepland binnen 1 maand voor inclusiebezoek/+/-40 dagen voor follow-upbezoek (T0-T1-T2). Het MRI-protocol omvat: sagittale 3D T1-gewogen turbo-veld echo, sagittale 3D T2-gewogen turbo spin echo, sagittale 3D-vloeistof verzwakte inversie herstel, axiale diffusie-gewogen beeldvorming, axiale susceptibiliteit ¬gewicht beeldvorming en axiale t2-bewegende geleiders van de gradient ocho. Het huidige protocol is in lijn met de normale klinische praktijk. De verzamelde MRI's worden centraal beoordeeld in het MRI Core Lab in Fondazione Cà Granda door blind personeel. De volgende variabelen worden verzameld: verschillende vasculaire laesiekarakteristieken zoals aantal, patroon en grootte van CCM's, tekenen van bloedingen (ZA-Bramski-classificatie) en het aantal novo-laesies. Geavanceerde MRI-technieken zoals kwantitatieve gevoeligheidsmapping, die niet routinematig wordt uitgevoerd bij de follow-up van CCM-patiënten, zullen worden toegepast en centraal worden uitgevoerd in Fondazione Cà Granda in het MRI-kernlab om ijzerafzetting en vaartuigpermeabiliteit te beoordelen indien beschikbaar in het centrum.

De uniformiteit van het MRI -protocol wordt gewaarborgd door speciale trainingssessies en het delen van representatieve onderzoeken. Deze maatregelen dienen om de juistheid van de instellingen te verifiëren en de vergelijkbaarheid van de scans in verschillende centra te waarborgen. Bovendien versterkt gecentraliseerde beeldlezen de robuustheid van het project verder door consistente interpretatienormen te handhaven en de variabiliteit tussen de waarnemers te verminderen. Deze uitgebreide aanpak verbetert de algehele kwaliteit en betrouwbaarheid van de beeldvormingsgegevens.

Naast de "standaard" jaarlijkse klinische beoordeling zoals hierboven beschreven, zullen jaarlijks volwassen patiënten worden gevraagd om specifieke vragenlijsten voor door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROM's) en door de patiënt gerapporteerde ervaringsmaatregelen (PREM) te volledig worden gevraagd. Deze omvatten de volgende gestandaardiseerde Ques-Tionsnaires voor depressie: Beck Depression Inventory-II (BDI-2); Angst: Stait-Trait Angst Inventory X1 & X2 (Stai X-1 & Stai X-2) en kwaliteit van leven: de korte vorm 36 (SF-36), opgesplitst in de fysieke en mentale componentschalen (pc's en MCS).

Bovendien zullen patiënten naast de "standaard" jaarlijkse klinische beoordeling op hetzelfde moment als hun jaarlijkse klinische bezoek de bloedmonstercollectie ondergaan. Drie flesjes, in totaal 15,5 ml bloed worden verzameld in de polikliniek van het verwijzingsziekenhuis.

De klinische en radiologische gegevens van alle patiënten, evenals de resultaten van vragenlijsten en specifieke informatie over klinische gebeurtenissen, worden niet-geïdentificeerd en vastgelegd op elektronische casusrapportbestanden op het Redcap-platform.

Bloedmonsters (15,5 ml) worden verzameld tijdens de klinische bezoeken bij aanvang (T0) 12 maanden (T1) en 24 maanden (T2), volgens specifieke standaard operationele procedures die door de biobank worden gedeeld met alle klinische centra die deelnemen aan de studie. Bloed- en plasma -hoeveelheden worden tijdelijk bewaard bij -70 ° C in de lokale klinische centra tot verzending in droog ijs naar de Saturne Biobank in IRFMN in Milaan. De monsters worden niet geïdentificeerd met een unieke 6-cijferige code en gecentraliseerd naar de "Saturne" -biobank bij IRFMN (Certified UN EN ISO 9001: 2015) voor langdurige opslag in -70 ° C-vriezer onder gecontroleerde staat voor verdere analyse. PTX3, LBP, ROBO4, Tissue Factor, Endoglin, Trombomodulin, CCL5, CXCL-4) uitgevoerd bij Policlinico di Bari. Deze biomarkers zullen worden gemeten door enzym-gekoppelde immunosorbent-test (ELISA) of met behulp van enzymatische colorimetrische en immunoturbidimetrische methode (d.w.z. CRP). Resterende hoeveelheden die niet worden gebruikt voor de analyses die in het protocol aanwezig zijn, worden opgeslagen in de biobank en zullen worden gebruikt voor toekomstige studies om nieuwe biomarkers van interesse van CCM te identificeren.

• Steekproefgrootte en statistische analyse Het primaire doel is het evalueren van het nieuwe optreden van CCM-gerelateerde klinische gebeurtenissen bij patiënten met FCCM. CCM-gerelateerde klinische gebeurtenissen, het primaire eindpunt, worden gedefinieerd als intra-cerebrale hemor-opkomst (ICH) en focale neurologische tekorten (FND).

Het primaire eindpunt, het nieuwe optreden van CCM-gerelateerde klinische gebeurtenissen, gedefinieerd als intra-cerebrale bloeding (ICH) en focale neurologische tekorten (FND), exclusief aanvallen, worden verwacht in ongeveer 5,6% van de populatie op basis van de TRAT_CCM-studie (1). Ervan uitgaande dat 5,6% van de proefpersonen in de populatie een CCM-gerelateerde klinische gebeurtenis zal ontwikkelen binnen het CCM_italia-cohort, moeten we ten minste 100 patiënten (inclusief een uitval van 8%) opnemen voor het schatten van dit verwachte verhouding met 95% vertrouwen en 4,7% absolute precisie.

Verder kan worden aangetoond dat het opnemen van 100 patiënten met FCCM het mogelijk maakt om voldoende vermogen te verkrijgen (gelijk aan 80%) om het secundaire eindpunt te evalueren. Once a patient cohort has been created which includes a long-term standardized follow-up of patients, we can leverage this cohort to assess potential biomarkers to monitor disease activity, aim 2. Hypothetically, a cohort with at least 100 patients will allow us to have enough power to detect a minimal hazard ratio of 2.15 for identifying patients with increased disease activity (defined as CCM-related adverse events or the development of at least 5 new CCM lesions during the Twee jaar van observatie). De STRAT_CCM-studie geeft aan dat 55% van de FCCM-patiënten een verhoogde ziekteactiviteit zal ervaren. Het verdelen van de populatie door het mediane niveau van een biomarker van belang (dus het verkrijgen van 2 groepen van 50 personen) zou ons een statistisch significant resultaat geven als de HR van deze biomarker ten minste 2,15 is (vermogen 80% en alfa 0,05) (4,5). Dit werd beoordeeld door middel van R, met behulp van functie ssizeepi.default (Bibliotheek Pow-EnserVepi): Power 80%, P = 0,5 (populatie gesplitst 50/50 door mediane biomarker-niveau), PSI = 0,55 (55% ervaren verhoogde ziekteactiviteit in TRAT_CCM), Rho2 = 0,025025 (gebaseerd op de correlatie van CXCL4 met ziekteactiviteit in het cohort van TRAT_CCM), alfa 0,05, theta 2.15.Baseline -kenmerken worden gepresenteerd voor de totale populatie en door relevante kenmerken (d.w.z. Seks, leeftijdsklassen, aantal CCM -laesies). Baseline subgroepen worden vergeleken door beschrijvende uni-variate statistieken.

1. Primair eindpunt: patiëntkenmerken worden vergeleken door middel van beschrijvende analyses om patiënten met klinische gebeurtenissen te beoordelen.

2. Secundaire eindpunten:

   1. Klinische secundaire eindpunten: individuele componenten van het primaire eindpunt, ICH of FND, en andere klinische secundaire eindpunten zoals epileptische aanvallen, hoofdpijn of ziekenhuisopname worden beoordeeld door middel van beschrijvende analexonus. Bovendien zullen Kaplan Meier -curven worden geconstrueerd om het optreden van klinische gebeurtenissen in de loop van de tijd te illustreren.
   2. Biomarkers: om Doel 2 te bereiken, zullen biomarkers beoordelen voor het beheer van FCCM, COX-proportionele gevarenregressieanalyses worden uitgevoerd om te beoordelen welke circulerende biomarkers onafhankelijk zijn van geocieerd met verhoogde ziekteactiviteit (gedefinieerd als CCM-gerelateerde bijwerkingen of de ontwikkeling van ten minste 5 nieuwe CCM-lessen tijdens de twee jaar van de waarneming). Alle resultaten zullen worden gerapporteerd, inclusief een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
   3. Vragenlijsten: wereldwijd cognitief functioneren, depressie, angst en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zullen op meerdere tijdstippen worden beoordeeld en eventuele veranderingen in de tijd zullen worden beschreven en beoordeeld door herhaalde maatregelen ANOVA.
   4. Beeldvorming: verschillende vasculaire laesiekarakteristieken, gemeten door MR -beeldvorming zullen worden beoordeeld op de totale populatie en door relevante kenmerken (d.w.z. Seks, leeftijdsklassen, aantal CCM -laesies, enz.). De evolutie van MRI -markers zoals het aantal nieuwe laesies en de grootte van laesies zal worden beschreven en veranderingen in de tijd zullen worden beoordeeld door herhaalde metingen ANOVA. De beoordeling van wijzigingen in de loop van de tijd zal worden uitgevoerd voor alle patiënten die in het cohort zijn opgenomen als verandering van basislijn naar 2 jaar follow-up.

Implementatie van standaard operationele procedures (SOP's) voor ons register is essentieel voor het waarborgen van consistentie, kwaliteit en naleving van registeractiviteiten en analyse -activiteiten. Ten eerste helpen SOP's voor het werven van patiënten bij het standaardiseren van criteria, wervingsstrategieën en toestemmingsprocessen, waardoor de efficiëntie wordt gemaximaliseerd en ervoor zorgt dat ethische normen worden gehandhaafd. Wissel gedeeld richtlijnen voor het verzamelen van gegevens en gegevensbeheer zullen waarschijnlijk zorgen voor gegevensnauwkeurigheid, volledigheid en vertrouwelijkheid gedurende de hele levenscyclus van het register.

Het gebruik van standaard operationele procedures (SOP's) voor het verzamelen van beeldvorming zorgt voor consistentie in verschillende centra. SOP's bieden gedetailleerde, gestandaardiseerde protocollen die alle sites volgen, waardoor de variabiliteit wordt geminimaliseerd in hoe beelden worden verkregen. Deze uniformiteit is cruciaal voor betrouwbare vergelijking en analyse van beeldvormingsgegevens, omdat deze discrepanties vermindert die worden veroorzaakt door verschillen in apparatuurinstellingen, positionering van de patiënt of beeldvormingstechnieken. Door zich aan SOP te houden, kunnen centra van hoge kwaliteit, reproduceerbare gegevens handhaven, wat de geldigheid van multi-center-studies verbetert en een nauwkeurige interpretatie van resultaten vergemakkelijkt.

De impact van ontbrekende gegevens zal worden geminimaliseerd door middel van gegevensverzamelingsprotocollen om ontbrekendheid te verminderen, zoals follow-upquery's of alternatieve gegevensbronnen.