Storia naturale di malformazioni cavernose cerebrali familiari: lo studio di coorte CCM_ITALI (CCM_Italia)

CCM_ITALA è un registro multiplo nazionale non interventistico osservazionale.

I pazienti saranno arruolati in modo prospettico e seguiti per un periodo di 2 anni attraverso la valutazione neurologica annuale, la risonanza magnetica cerebrale secondo il protocollo dedicato (lettura centrale) e il campione di sangue per valutare i biomarcatori circolanti.

Lo studio è stato finanziato dal piano nazionale di recupero e resilienza.

Nel contest del presente studio, i pazienti pediatrici e adulti colpiti da FCCM geneticamente confermati saranno arruolati in base ai criteri di inclusione ed esclusione che sono stati sviluppati per includere un gran numero di pazienti con FCCM, rappresentativi dell'eterogeneità della malattia di FCCM, che si estende dall'asimttomatico ai casi ad alto rischio.

Questo registro è progettato principalmente per raccogliere dati del mondo reale senza influenzare o interferire con la pratica clinica standard e il monitoraggio esterno non è previsto. Poiché il processo di raccolta dei dati è passivo e osservativo per natura, il rischio per la sicurezza dei pazienti e l'integrità dei dati è minimo rispetto agli studi interventistici. Sono previsti controlli di qualità dei dati interni e meccanismi di supervisione. L'uso di protocolli standardizzati per l'inserimento dei dati garantisce coerenza in tutte le voci. Ciò riduce la variabilità causata da un personale diverso e minimizza gli errori nella registrazione di informazioni sui pazienti, risultati di patologia e altri dati rilevanti. Pianifichiamo audit periodici dei dati del registro aiuta a identificare discrepanze, registri incompleti o incoerenze. Le voci di dati di controllo incrociato rispetto ai documenti di origine o ai rapporti originali minimizzeranno la perdita di dati.

Una formazione completa per il personale responsabile dell'inserimento dei dati garantisce di comprendere gli standard e le procedure di dati. Il personale di certificazione aiuta a mantenere alti livelli di precisione e coerenza nel tempo. L'affidabilità inter-Observer tra il neuroradiologo responsabile dell'analisi di imaging garantisce coerenza nella raccolta dei dati. Un feedback costante da parte di utenti e collaboratori dei dati incoraggia la segnalazione di problemi o incoerenze, promuovendo continui miglioramenti ai processi di qualità dei dati.

• Procedure di studio La garanzia della qualità dello studio viene mantenuta attraverso sessioni di formazione regolari e riunioni online periodiche. Queste iniziative garantiscono che protocolli coerenti siano seguiti in tutti i membri del team, promuovendo l'uniformità nelle iscrizioni ai pazienti e nella raccolta dei dati. In particolare, le sessioni di formazione forniscono una guida completa sulle procedure di studio e sugli standard di immissione dei dati, mentre le riunioni online programmate consentono il monitoraggio continuo, il chiarimento di eventuali problemi e il rafforzamento delle migliori pratiche. Questo approccio educativo continuo aiuta a ridurre al minimo la variabilità, garantendo che il reclutamento dei pazienti e la raccolta dei dati all'interno del database RedCap siano accurati, affidabili e standardizzati per tutta la durata dello studio.

In conformità con la pratica clinica, la risonanza magnetica cerebrale annuale verrà eseguita nell'unità di neuroradiologia dell'ospedale di riferimento preferibilmente lo stesso giorno della valutazione clinica, altrimenti prevista entro 1 mese per visitare l'inclusione/+/-40 giorni per la visita di follow-up (T0-T1-T2). Il protocollo MRI includerà: Eco del campo turbo 3D sagittale T1-1. L'attuale protocollo è in linea con la normale pratica clinica. Le risonanze magnetiche raccolte saranno valutate centralmente nel MRI Core Lab a Fondazione Cà Grande da parte del personale cieco. Verranno raccolte le seguenti variabili: diverse caratteristiche di lesione vascolare come numero, modello e dimensione di CCM, segni di sanguinamento (classificazione ZA-Bramski) e numero delle lesioni Novo. Tecniche di risonanza magnetica avanzate come la mappatura quantitativa di suscettibilità, che non vengono regolarmente eseguite nel follow-up dei pazienti CCM, saranno applicate e eseguite centralmente presso la Fondazione Cà Grande nel laboratorio di MRI Core per valutare la deposizione di ferro e la permeabilità delle vasi se disponibili al centro.

L'uniformità del protocollo MRI è garantita attraverso sessioni di formazione dedicate e la condivisione di esami rappresentativi. Queste misure servono a verificare la correttezza delle impostazioni e garantire la comparabilità delle scansioni tra diversi centri. Inoltre, la lettura centralizzata dell'immagine rafforza ulteriormente la robustezza del progetto mantenendo standard di interpretazione coerenti e riducendo la variabilità inter-osservatore. Questo approccio globale migliora la qualità complessiva e l'affidabilità dei dati di imaging.

Oltre alla valutazione clinica annuale "standard", come descritto sopra, ai pazienti adulti verrà chiesto annualmente a completare i questionari specifici per le misure di esito segnalate dai pazienti (PROM) e misure di esperienza segnalata dal paziente (Prems). Questi includono i seguenti collegamenti standardizzati per la depressione: Inventario della depressione Beck-II (BDI-2); Ansia: STAIT-tratto Inventario dell'ansia X1 e X2 (Stai X-1 e Stai X-2) e qualità della vita: la forma corta 36 (SF-36), divisa nelle scale dei componenti fisici e mentali (PC e MCS).

Inoltre, oltre alla valutazione clinica annuale "standard", i pazienti subiranno una raccolta del campione di sangue nello stesso momento della loro visita clinica annuale. Tre fiale, un totale di 15,5 ml di sangue saranno raccolti nella clinica ambulatoriale dell'ospedale di riferimento.

I dati clinici e radiologici di tutti i pazienti, nonché i risultati dei questionari e le informazioni specifiche sugli eventi clinici saranno de-identificati e registrati su file di casi elettronici sulla piattaforma RedCap.

I campioni di sangue (15,5 mL) saranno raccolti durante le visite cliniche al basale (T0) 12 mesi (T1) e 24 mesi (T2), secondo specifici procedure operative standard che saranno condivise dalla biobanca con tutti i centri clinici che partecipano allo studio. Le aliquote di sangue e plasma saranno temporaneamente conservate a -70 ° C nei centri clinici locali fino alla spedizione nel ghiaccio secco alla Biobanca Saturno all'IRFMN a Milano. I campioni saranno de-identificati con un codice unico a 6 cifre e centralizzati nella biobanca "Saturno" all'IRFMN (certificato UN ISO 9001: 2015) per la conservazione a lungo termine in congelatore di -70 ° C in condizioni controllate per un'ulteriore analisi. PTX3, LBP, Robo4, fattore tissutale, endoglin, trombomodulina, CCL5, CXCL-4) eseguiti presso Policlinico di Bari. Questi biomarcatori saranno misurati mediante dosaggio immunosorbente (ELISA) enzimatico o utilizzando metodo enzimatico-colorimetrico e immunoturbidimetrico (ovvero CRP). Le aliquote rimanenti non utilizzate per le analisi presenti nel protocollo saranno conservate nella biobanca e saranno utilizzate per studi futuri per identificare nuovi biomarcatori di interesse del CCM.

• Dimensione del campione e analisi statistica L'obiettivo primario è valutare la nuova presenza di eventi clinici correlati al CCM in pazienti con FCCM. Gli eventi clinici correlati al CCM, l'endpoint primario, sono definiti come deficit neurologici focali (ICH) e focali (FND).

L'endpoint primario, la nuova occorrenza di eventi clinici correlati al CCM, definito come emorragia intra-cerebrale (ICH) e deficit neurologici focali (FND), esclusi convulsioni, sono attesi in circa il 5,6% della popolazione in base allo studio Treat_CCM (1). Supponendo che il 5,6% dei soggetti nella popolazione svilupperà un evento clinico correlato al CCM all'interno della coorte CCM_ITALia, dobbiamo includere almeno 100 pazienti (incluso un abbandono dell'8%) per stimare questa proporzione prevista con fiducia al 95% e precisione assoluta del 4,7%.

Inoltre, si può dimostrare che includere 100 pazienti con FCCM consente di ottenere una potenza sufficiente (pari all'80%) per valutare l'endpoint secondario. Una volta creata una coorte di pazienti che include un follow-up standardizzato a lungo termine dei pazienti, possiamo sfruttare questa coorte per valutare i potenziali biomarcatori per monitorare l'attività della malattia, mirare 2. Ipoteticamente, una coorte con almeno 100 pazienti ci consentirà di avere abbastanza potenza di almeno 5 cc. di osservazione). Lo studio Treat_CCM ha indicato che il 55% dei pazienti con FCCM sperimenterà un aumento dell'attività della malattia. Dividere la popolazione per il livello mediano di un biomarcatore di interesse (ottenendo così 2 gruppi di 50 persone) ci darebbe un risultato statisticamente significativo se le risorse umane di questo biomarcatore sono almeno 2,15 (potenza 80% e alfa 0,05) (4,5). Questo è stato valutato per mezzo di R, utilizzando la funzione ssizeepi.default (Library Pow-Ersurvepi): potenza 80%, p = 0,5 (divisione della popolazione 50/50 per livello di biomarcatore mediano), PSI = 0,55 ; sesso, classi di età, numero di lesioni CCM). I sottogruppi di base verranno confrontati con statistiche uni-variate descrittive.

1. Endpoint primario: le caratteristiche del paziente verranno confrontate mediante analisi descrittive per valutare i pazienti con eventi clinici.

2. Endpoint secondari:

   1. Endpoint clinici secondari: i singoli componenti dell'endpoint primario, ICH o FND e altri end-point clinici secondari come convulsioni, mal di testa o ricovero in ospedale saranno valutati mediante analisi anale descrittiva. Inoltre, le curve di Kaplan Meier saranno costruite per illustrare il verificarsi di eventi clinici nel tempo.
   2. Biomarcatori: Per raggiungere AIM 2, valutare i biomarcatori per la gestione di FCCM, verranno eseguite analisi di regressione dei pericoli proporzionali di Cox per valutare quali biomarcatori circolanti sono indipendenti come dimenticati con una maggiore attività della malattia (definita come eventi avversi correlati al CCM o lo sviluppo di almeno 5 nuove lesioni CCM durante i due anni di osservazione). Verranno segnalati tutti i risultati tra cui un intervallo di confidenza del 95%.
   3. Questionari: il funzionamento cognitivo globale, la depressione, la qualità della vita legata all'ansia e alla salute saranno valutati in più punti temporali e eventuali cambiamenti nel tempo saranno descritti e valutati da misure ripetute ANOVA.
   4. Imaging: diverse caratteristiche di lesione vascolare, misurate dall'imaging RM saranno valutate per la popolazione totale e da caratteristiche pertinenti (cioè Sesso, lezioni di età, numero di lesioni CCM, ecc.). Verrà descritta l'evoluzione di marcatori di risonanza magnetica come il numero di nuove lesioni e le dimensioni delle lesioni e le modifiche nel tempo saranno valutate mediante misure ripetute ANOVA. La valutazione delle variazioni nel tempo verrà eseguita per tutti i pazienti inclusi nella coorte come cambiamento dal follow-up di base a 2 anni.

L'implementazione delle procedure operative standard (SOP) per il nostro registro è essenziale per garantire coerenza, qualità e conformità nelle attività di operazioni di registro e analisi. In primo luogo, le SOP per il reclutamento dei pazienti aiutano a standardizzare i criteri di ammissibilità, le strategie di assunzione e i processi di consenso, massimizzando così l'efficienza e garantendo che vengano mantenuti gli standard etici. Le linee guida condivise chiare sulla raccolta dei dati e sulla gestione dei dati potrebbero garantire l'accuratezza, la completezza e la riservatezza dei dati durante il ciclo di vita del registro.

L'uso di procedure operative standard (SOP) per la raccolta dei dati di imaging garantisce coerenza tra diversi centri. Gli SOP forniscono protocolli dettagliati e standardizzati che tutti i siti seguono, minimizzando la variabilità nel modo in cui vengono acquisite le immagini. Questa uniformità è cruciale per il confronto affidabile e l'analisi dei dati di imaging, in quanto riduce le discrepanze causate da differenze nelle impostazioni delle apparecchiature, nel posizionamento del paziente o nelle tecniche di imaging. Aderendo agli SOP, i centri possono mantenere dati riproducibili di alta qualità, che migliorano la validità degli studi multicentrici e facilita l'interpretazione accurata dei risultati.

L'impatto dei dati mancanti sarà ridotto al minimo attraverso i protocolli di raccolta dei dati per ridurre la mancanza, come query di follow-up o fonti di dati alternative.