Historia natural de malformaciones cavernosas cerebrales familiares: el estudio de cohorte CCM_ITALIA (CCM_Italia)

CCM_ITALIA es un registro multicéntrico nacional no intervencionista observacional.

Los pacientes serán inscritos prospectivamente y seguidos durante un período de 2 años a través de la evaluación neurológica anual, la resonancia magnética cerebral de acuerdo con el protocolo dedicado (lectura central) y la muestra de sangre para evaluar los biomarcadores circulantes.

El estudio ha sido financiado por el plan de recuperación y resiliencia nacional.

En el concurso del presente estudio, los pacientes pediátricos y adultos afectados por la FCCM confirmada genéticamente se inscribirán de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión que se han desarrollado para incluir una gran cantidad de pacientes con FCCM, representativo de la heterogeneidad de la enfermedad de FCCM, que abarcan desde los casos asintomáticos hasta los casos de alto riesgo.

Este registro está diseñado principalmente para recopilar datos del mundo real sin influir o interferir con la práctica clínica estándar y no se planifica el monitoreo externo. Dado que el proceso de recopilación de datos es pasivo y observacional por naturaleza, el riesgo para la seguridad del paciente y la integridad de los datos es mínimo en comparación con los estudios intervencionistas. Se planean controles de calidad de datos internos y mecanismos de supervisión. El uso de protocolos estandarizados para la entrada de datos garantiza la consistencia en todas las entradas. Esto reduce la variabilidad causada por diferentes miembros del personal y minimiza los errores al registrar la información del paciente, los hallazgos de patología y otros datos relevantes. Planificamos las auditorías periódicas de los datos del registro ayudan a identificar discrepancias, registros incompletos o inconsistencias. La verificación cruzada de las entradas de datos contra documentos fuente o informes originales minimizará la pérdida de datos.

Una capacitación integral para el personal responsable de la entrada de datos garantiza que comprenda los estándares y procedimientos de datos. El personal de certificación ayuda a mantener altos niveles de precisión y consistencia con el tiempo. La confiabilidad entre observadores entre neurorradiólogo a cargo del análisis de imágenes garantiza la consistencia en la recopilación de datos. Un comentarios constantes de los usuarios y contribuyentes de datos fomenta informes de problemas o inconsistencias, fomentando mejoras continuas a los procesos de calidad de datos.

• Procedimientos de estudio La garantía de calidad del estudio se mantiene a través de sesiones de capacitación regulares y reuniones periódicas en línea. Estas iniciativas aseguran que se sigan protocolos consistentes entre todos los miembros del equipo, promoviendo la uniformidad en la inscripción de pacientes y la recopilación de datos. Específicamente, las sesiones de capacitación proporcionan una guía integral sobre los procedimientos de estudio y los estándares de entrada de datos, mientras que las reuniones en línea programadas permiten un monitoreo continuo, la aclaración de cualquier problema y el refuerzo de las mejores prácticas. Este enfoque educativo continuo ayuda a minimizar la variabilidad, asegurando que el reclutamiento de pacientes y la recopilación de datos dentro de la base de datos REDCAP sean precisos, confiables y estandarizados durante toda la duración del estudio.

De acuerdo con la práctica clínica, la resonancia magnética cerebral anual se realizará en la unidad de neurorradiología del hospital de referencia preferiblemente el mismo día de la evaluación clínica, de lo contrario planeado dentro de 1 mes para la visita de inclusión/+/-40 días para la visita de seguimiento (T0-T1-T2). El protocolo de MRI incluirá: eco de campo turbo sagital 3D t1¬ sagital, la recuperación de inversión sagital 3d t2- turbo ponderado, la recuperación de inversión de fluidos 3D atenuada en 3D, la imagen de la difusión axial ponderada por difusión, las imágenes axiales subceptibilidades con la subceptibilidad y la imagen ponderada por T2. El protocolo actual está en línea con la práctica clínica normal. Las resonancias magnéticas recolectadas se evaluarán centralmente en el Laboratorio de MRI en Fondazione Cà Granda por el personal ciego. Se recopilarán las siguientes variables: diferentes características de la lesión vascular, como el número, el patrón y el tamaño de los CCM, los signos de sangrado (clasificación Za-Bramski) y el número de lesiones novo. Las técnicas avanzadas de resonancia magnética, como el mapeo de susceptibilidad cuantitativa, que no se realizan de manera rutinaria en el seguimiento de pacientes con CCM, se aplicarán y se realizarán centralmente en Fondazione Cà Granda en el Laboratorio de MRI para evaluar la deposición de hierro y la permeabilidad de los vasos si están disponibles en el centro.

La uniformidad del protocolo de MRI se garantiza a través de sesiones de capacitación dedicadas y el intercambio de exámenes representativos. Estas medidas sirven para verificar la exactitud de la configuración y garantizar la comparabilidad de los escaneos en diferentes centros. Además, la lectura centralizada de la imagen fortalece aún más la robustez del proyecto al mantener los estándares de interpretación consistentes y reducir la variabilidad entre observadores. Este enfoque integral mejora la calidad y confiabilidad general de los datos de imágenes.

Además de la evaluación clínica anual "estándar" como se describió anteriormente, a los pacientes adultos se les pedirá anualmente que completen cuestionarios específicos para las medidas de resultado informadas por los pacientes (PROM) y las medidas de experiencia informadas por los pacientes (PREM). Estos incluyen los siguientes asignios estandarizados para la depresión: Beck Depression Inventory-II (BDI-2); Ansiedad: Stait-Trait Inventario de ansiedad X1 y X2 (Stai X-1 y Stai X-2) y calidad de vida: la forma corta 36 (SF-36), dividida en las escalas de componentes físicos y mentales (PC y MC).

Además, además de la evaluación clínica anual "estándar", los pacientes se someterán a una colección de muestra de sangre en el mismo momento que su visita clínica anual. Tres viales, un total de 15.5 ml de sangre se recogerán en la clínica ambulatoria del hospital de referencia.

Todos los datos clínicos y radiológicos de todos los pacientes, así como los resultados de cuestionarios e información específica sobre eventos clínicos, se desidentificarán y registrarán en archivos de informes de casos electrónicos en la plataforma REDCAP.

Se recolectarán muestras de sangre (15,5 ml) durante las visitas clínicas al inicio (T0) 12 meses (T1) y 24 meses (T2), de acuerdo con procedimientos operativos estándar específicos que el BioBank compartirá con todos los centros clínicos que participan en el estudio. Las alícuotas de sangre y plasma se almacenarán temporalmente a -70 ° C en los centros clínicos locales hasta el envío de hielo seco al biobanco de Saturno en IRFMN en Milán. Las muestras se desidentificarán con un código único de 6 dígitos y se centralizan en el biobanco "Saturno" en IRFMN (certificado UN en ISO 9001: 2015) para el almacenamiento a largo plazo en congelador de -70 ° C bajo condición controlada para un análisis adicional. Se utilizará una parte de las muestras de plasma para el análisis de la biomarcadores relacionados con la inflamación, la coagula, la angiogénesis (tales, de modo que la protección, de tales, de tales, de tales, tales, a tales, una protección, como la protección de la biomarcadores relacionados con la coagula-ttice-ttice (de tales, a tales, una parte de la protección, (a tales, a las cuales, como la protección de la biomarcadores relacionados (a tales. PTX3, LBP, Robo4, Factor tisular, Endoglin, Trombomodulina, CCL5, CXCL-4) realizado en Policlinico di Bari. Estos biomarcadores se medirán mediante un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) o utilizando el método enzimático-colorimétrico e inmunoturbidimétrico (es decir, CRP). Las alícuotas restantes no utilizadas para los análisis presentes en el protocolo se almacenarán en el BioBank y se utilizarán para futuros estudios para identificar nuevos biomarcadores de interés de CCM.

• Tamaño de la muestra y análisis estadístico El objetivo principal es evaluar la nueva aparición de eventos clínicos relacionados con CCM en pacientes con FCCM. Los eventos clínicos relacionados con CCM, el punto final primario, se definen como hemor-rhage intra cerebral (ICH) y déficit neurológicos focales (FND).

El punto final primario, la nueva aparición de eventos clínicos relacionados con CCM, definidos como hemorragia intra-cerebral (ICH) y déficit neurológicos focales (FND), excluyendo convulsiones, se esperan en aproximadamente el 5,6% de la población basada en el ensayo TRET_CCM (1). Suponiendo que el 5,6% de los sujetos en la población desarrollarán un evento clínico relacionado con CCM dentro de la cohorte CCM_ITALIA, debemos incluir al menos 100 pacientes (incluida una abandono del 8%) para estimar esta proporción esperada con una confianza del 95% y 4,7% de precisión absoluta.

Además, se puede demostrar que incluir 100 pacientes con FCCM permite obtener suficiente potencia (igual al 80%) para evaluar el punto final secundario. Una vez que se ha creado una cohorte de pacientes que incluye un seguimiento estandarizado a largo plazo de los pacientes, podemos aprovechar esta cohorte para evaluar los biomarcadores potenciales para monitorear la actividad de la enfermedad, AIM 2. Hipotéticamente, un cohorte con al menos 100 pacientes nos permitirá tener suficientes eventos de impuesto mínimo para detectar una relación de peligro mínima para identificar a los pacientes con mayor actividad de la enfermedad (definido como CCM-depredados de CCM o el desarrollo de los avances mínimos al al menos 5 de los avances. dos años de observación). El estudio TRAT_CCM indicó que el 55% de los pacientes con FCCM experimentarán una mayor actividad de la enfermedad. Dividir la población por el nivel mediano de un biomarcador de interés (obtener así 2 grupos de 50 personas) nos daría un resultado estadísticamente significativo si la FC de este biomarcador es al menos 2.15 (potencia 80% y alfa 0.05) (4,5). Esto se evaluó mediante R, utilizando la función ssizeepi.default (Biblioteca POW-ERSUVEPI): Potencia 80%, P = 0.5 (Población dividida 50/50 por nivel medio de biomarcador), PSI = 0.55 (El 55% experimentó una mayor actividad de la enfermedad en Treat_CCM), Rho2 = 0.025025 (basado en la correlación de CXCL4 con la actividad de la enfermedad en la cohorte TRAT_CCM), alfa 0.05, theta 2.15. Las características de línea de línea se presentarán para la población total y por características relevantes (i.e. sexo, clases de edad, número de lesiones CCM). Los subgrupos basales se compararán mediante estadísticas descriptivas uni-variables.

1. Punto final primario: las características del paciente se compararán mediante análisis descriptivos para evaluar a los pacientes con eventos clínicos.

2. Puntos finales secundarios:

   1. Objetivos secundarios clínicos: los componentes individuales del punto final primario, ICH o FND, y otros puntos finales secundarios clínicos, como convulsiones, dolor de cabeza o hospitalización, se evaluarán mediante anales anales descriptivos. Además, las curvas de Kaplan Meier se construirán para ilustrar la aparición de eventos clínicos a lo largo del tiempo.
   2. Biomarcadores: para alcanzar el AIM 2, evaluar los biomarcadores para el manejo de la FCCM, los análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox se realizarán para evaluar qué biomarcadores circulantes están independientemente como el aumento de la actividad de la enfermedad (definidos como eventos adversos relacionados con CCM o el desarrollo de al menos 5 nuevas lesiones de CCM durante las dos años de observación). Se informarán todos los resultados, incluido un intervalo de confianza del 95%.
   3. Cuestionarios: el funcionamiento cognitivo global, la depresión, la ansiedad y la calidad de vida relacionada con la salud se evaluarán en múltiples puntos de tiempo y cualquier cambio a lo largo del tiempo se describirá y evaluará mediante medidas repetidas ANOVA.
   4. Imágenes: las diferentes características de la lesión vascular, medidas por la RM, se evaluarán para la población total y por características relevantes (es decir, sexo, clases de edad, número de lesiones CCM, etc.). Se describirá la evolución de los marcadores de resonancia magnética, como el número de nuevas lesiones y el tamaño de las lesiones, y los cambios con el tiempo se evaluarán mediante medidas repetidas ANOVA. La evaluación de los cambios a lo largo del tiempo se realizará para todos los pacientes incluidos en la cohorte como cambio desde el inicio hasta el seguimiento de 2 años.

La implementación de los procedimientos operativos estándar (SOP) para nuestro registro es esencial para garantizar la consistencia, la calidad y el cumplimiento en las operaciones de registro y las actividades de análisis. En primer lugar, los SOP para el reclutamiento de pacientes ayudan a estandarizar los criterios de elegibilidad, las estrategias de reclutamiento y los procesos de consentimiento, maximizando así la eficiencia y asegurando que se mantengan los estándares éticos. Es probable que las pautas claras compartidas sobre la recopilación de datos y la gestión de datos garanticen la precisión de los datos, la integridad y la confidencialidad durante todo el ciclo de vida del registro.

El uso de procedimientos operativos estándar (SOP) para la recopilación de datos de imágenes garantiza la consistencia en diferentes centros. Los SOP proporcionan protocolos detallados y estandarizados que siguen todos los sitios, minimizando la variabilidad en cómo se adquieren las imágenes. Esta uniformidad es crucial para la comparación y el análisis confiables de los datos de imágenes, ya que reduce las discrepancias causadas por las diferencias en el entorno del equipo, el posicionamiento del paciente o las técnicas de imagen. Al cumplir con los SOP, los centros pueden mantener datos reproducibles de alta calidad, lo que mejora la validez de los estudios de múltiples centros y facilita la interpretación precisa de los resultados.

El impacto de los datos faltantes se minimizará a través de los protocolos de recopilación de datos para reducir la falta de falta, como consultas de seguimiento o fuentes de datos alternativas.