História natural de malformações cavernosas cerebrais familiares: o estudo de coorte CCM_italia (CCM_Italia)

CCM_italia é um registro multicêntrico nacional não intervencionista observacional.

Os pacientes serão incluídos prospectivamente e seguidos por um período de 2 anos por meio de avaliação neurológica anual, ressonância magnética cerebral de acordo com protocolo dedicado (leitura central) e amostra de sangue para avaliar biomarcadores circulantes.

O estudo foi financiado pelo Plano Nacional de Recuperação e Resiliência.

No concurso do presente estudo, pacientes pediátricos e adultos afetados por FCCM geneticamente confirmados serão incluídos de acordo com os critérios de inclusão e exclusão que foram desenvolvidos para incluir um grande número de pacientes com FCCM, representativos dos casos de heterogeneidade da FCCM, abrangendo dos casos de alto risco.

Este registro foi projetado principalmente para coletar dados do mundo real, sem influenciar ou interferir na prática clínica padrão e no monitoramento externo, não está planejado. Como o processo de coleta de dados é passivo e observacional por natureza, o risco para a segurança do paciente e a integridade dos dados é mínimo em comparação com estudos intervencionistas. São planejados controles de qualidade de dados internos e mecanismos de supervisão. O uso de protocolos padronizados para entrada de dados garante consistência em todas as entradas. Isso reduz a variabilidade causada por diferentes funcionários e minimiza erros no registro de informações do paciente, descobertas de patologia e outros dados relevantes. Planejamos auditorias periódicas dos dados do registro ajuda a identificar discrepâncias, registros incompletos ou inconsistências. As entradas de dados de verificação cruzada contra documentos de origem ou relatórios originais minimizarão a perda de dados.

Um treinamento abrangente para a equipe responsável pela entrada de dados garante que eles entendam os padrões e procedimentos de dados. O pessoal de certificação ajuda a manter altos níveis de precisão e consistência ao longo do tempo. A confiabilidade entre observadores entre o neurorradiologista responsável pela análise de imagem garante a consistência na coleta de dados. Um feedback constante dos usuários e colaboradores de dados incentiva o relatório de questões ou inconsistências, promovendo melhorias contínuas nos processos de qualidade dos dados.

• Procedimentos de estudo A garantia da qualidade do estudo é mantida através de sessões regulares de treinamento e reuniões on -line periódicas. Essas iniciativas garantem que os protocolos consistentes sejam seguidos em todos os membros da equipe, promovendo a uniformidade na inscrição de pacientes e na coleta de dados. Especificamente, as sessões de treinamento fornecem orientações abrangentes sobre procedimentos de estudo e padrões de entrada de dados, enquanto as reuniões on -line programadas permitem o monitoramento contínuo, o esclarecimento de quaisquer problemas e o reforço das melhores práticas. Essa abordagem educacional contínua ajuda a minimizar a variabilidade, garantindo que o recrutamento de pacientes e a coleta de dados no banco de dados RedCap sejam precisos, confiáveis ​​e padronizados durante toda a duração do estudo.

De acordo com a prática clínica, a RM anual cerebral será realizada na unidade de neurorradiologia do Hospital de Referência, preferencialmente no mesmo dia da avaliação clínica, planejada em 1 mês para visita de inclusão/+/-40 dias para visita de acompanhamento (T0-T1-T2). O protocolo de ressonância magnética incluirá: Echo de campo turbo com peso de T1-Sagital, 3D, eco turbo com peso sagital, 3D T2 e Echo, a recuperação de inversão de fluido sagital, a recuperação de inversão, a imagem axial e a geração de imagens axiais de imagens. O protocolo atual está alinhado com a prática clínica normal. As ressonâncias magnéticas coletadas serão avaliadas centralmente no Laboratório Core de RM em Fondazione Cà Grande por pessoal cego. As seguintes variáveis ​​serão coletadas: diferentes características da lesão vascular, como número, padrão e tamanho dos CCMs, sinais de sangramento (classificação ZA-Bramski) e número de lesões Novo. Técnicas avançadas de ressonância magnética, como o mapeamento quantitativo de suscetibilidade, que não é realizado rotineiramente no acompanhamento dos pacientes com CCM, serão aplicadas e realizadas centralmente em Fondazione Cà GrandA, no Laboratório Core de RM para avaliar a deposição de ferro e a permeabilidade da embarcação, se disponível no centro.

A uniformidade do protocolo de ressonância magnética é garantida através de sessões de treinamento dedicadas e o compartilhamento de exames representativos. Essas medidas servem para verificar a correção das configurações e garantir a comparabilidade das varreduras em diferentes centros. Além disso, a leitura de imagem centralizada fortalece ainda mais a robustez do projeto, mantendo padrões de interpretação consistentes e reduzindo a variabilidade entre observadoras. Essa abordagem abrangente aprimora a qualidade e a confiabilidade geral dos dados de imagem.

Além da avaliação clínica anual "padrão", conforme descrito acima, os pacientes adultos serão solicitados anualmente a preencher questionários específicos para medidas de resultados relatados pelo paciente (PROMs) e medidas de experiência relatadas pelo paciente (Prems). Estes incluem os seguintes questões padronizadas para depressão: Inventário de Depressão Beck-II (BDI-2); Ansiedade: Inventário de Ansiedade STERAT-TRAIT X1 e X2 (STAI X-1 e STAI X-2) e Qualidade de Vida: O Formulário 36 (SF-36), dividido nas escalas de componentes físicos e mentais (PCs e MCs).

Além disso, além da avaliação clínica anual "padrão", os pacientes serão submetidos a colecionamento da amostra de sangue no mesmo momento que sua visita clínica anual. Três frascos, um total de 15,5 ml de sangue serão coletados na clínica ambulatorial do hospital de referência.

Os dados clínicos e radiológicos de todos os pacientes, bem como resultados de questionários e informações específicas sobre eventos clínicos, serão desidentificados e registrados em arquivos de relato de caso eletrônico na plataforma RedCap.

Amostras de sangue (15,5 mL) serão coletadas durante as visitas clínicas na linha de base (T0) 12 meses (T1) e 24 meses (T2), de acordo com procedimentos operacionais padrão específicos que serão compartilhados pelo biobank com todos os centros clínicos participando do estudo. As alíquotas de sangue e plasma serão temporariamente armazenadas a -70 ° C nos centros clínicos locais até o envio em gelo seco para o Saturne Biobank no IRFMN em Milão. The samples will be de-identified with a unique 6-digit code and centralized to the "Saturne" Biobank at IRFMN (certified UN EN ISO 9001:2015) for long-term storage in -70°C freezer under controlled condition for further analysis.A part of plasma samples will be used for analysis of biomarkers related to inflammation, coagula-tion, angiogenesis (such as C-reactive protein, Ptx3, LBP, Robo4, fator de tecido, endoglin, trombomodulina, CCL5, CXCL-4) realizado em Policlinico di Bari. Esses biomarcadores serão medidos pelo ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA) ou usando o método enzimático-colorimétrico e imunoturbidimétrico (ou seja, CRP). As alíquotas restantes não usadas para as análises presentes no protocolo serão armazenadas no biobank e serão usadas para estudos futuros para identificar novos biomarcadores de interesse do CCM.

• Tamanho da amostra e análise estatística O objetivo principal é avaliar a nova ocorrência de eventos clínicos relacionados ao CCM em pacientes com FCCM. Os eventos clínicos relacionados ao CCM, o endpoint primário, são definidos como ré intra-cerebral hemor (ICH) e déficits neurológicos focais (FND).

O endpoint primário, nova ocorrência de eventos clínicos relacionados ao CCM, definidos como hemorragia intra-cerebral (ICH) e déficits neurológicos focais (DF), excluindo convulsões, são esperados em cerca de 5,6% da população com base no estudo TRATT_CCM (1). Assumindo que 5,6% dos indivíduos na população desenvolverão um evento clínico relacionado ao CCM dentro da coorte CCM_italia, precisamos incluir pelo menos 100 pacientes (incluindo um abandono de 8%) para estimar essa proporção esperada com 95% de confiança e 4,7% de precisão absoluta.

Além disso, pode -se mostrar que a inclusão de 100 pacientes com FCCM permite obter energia suficiente (igual a 80%) para avaliar o ponto final secundário. Depois que uma coorte de pacientes foi criada, que inclui um acompanhamento padronizado a longo prazo dos pacientes, podemos alavancar essa coorte para avaliar potenciais biomarcadores para monitorar a atividade da doença, mirar 2. Hipoteticamente, uma coorte com pelo menos 100 pacientes permitirá que a energia suficientes para detectar uma taxa de riscos mínimos de 2,15 para identificar pacientes com atividade aumentada de doenças (definidas dois anos de observação). O estudo TRATT_CCM indicou que 55% dos pacientes com FCCM sofrerão aumento da atividade da doença. Dividir a população pelo nível médio de um biomarcador de interesse (obtenção de 2 grupos de 50 pessoas) nos daria um resultado estatisticamente significativo se a FC desse biomarcador for pelo menos 2,15 (potência 80% e alfa 0,05) (4,5). Isso foi avaliado por meio de r, usando a função ssizeepi.default (Library Pow-Ervepi): potência 80%, p = 0,5 (população dividida 50/50 pelo nível mediano de biomarcadores), psi = 0,55 (55% sofreram aumento da atividade da doença em Trat_CCM), Rho2 = 0,025025 (com base na correlação de CXCL4 com a atividade da doença na coorte TRATT_CCM), alfa 0,05, teta 2.15. sexo, aulas etárias, número de lesões do CCM). Os subgrupos de linha de base serão comparados por estatísticas descritivas uni-variadas.

1. Endpoint primário: as características do paciente serão comparadas por meio de análises descritivas para avaliar pacientes com eventos clínicos.

2. Terminais secundários:

   1. Terperários secundários clínicos: componentes individuais do endpoint primário, ICH ou FND e outros pontos finais secundários clínicos, como convulsões, dor de cabeça ou hospitalização, serão avaliados por meio de análises descritivas. Além disso, as curvas de Kaplan Meier serão construídas para ilustrar a ocorrência de eventos clínicos ao longo do tempo.
   2. Biomarcadores: Para atingir o AIM 2, avalie os biomarcadores para o gerenciamento da FCCM, as análises de regressão proporcionais de riscos de Cox serão realizadas para avaliar quais biomarcadores circulantes estão independentemente do que o aumento de atividades de doenças (definidas como dois anos relacionados ao CCM) ou o desenvolvimento de pelo menos 5 novas lesões de CCM durante as duas lesões de CCM). Todos os resultados serão relatados, incluindo um intervalo de confiança de 95%.
   3. Questionários: O funcionamento cognitivo global, depressão, ansiedade e qualidade de vida relacionados à saúde serão avaliados em vários momentos e quaisquer mudanças ao longo do tempo serão descritas e avaliadas por medidas repetidas ANOVA.
   4. Imagem: diferentes características da lesão vascular, medidas pela ressonância magnética, serão avaliadas quanto à população total e por características relevantes (ou seja, Sexo, aulas etárias, número de lesões do CCM, etc.). A evolução dos marcadores de ressonância magnética, como o número de novas lesões e o tamanho das lesões, será descrita e as alterações ao longo do tempo serão avaliadas por medidas repetidas ANOVA. A avaliação das alterações ao longo do tempo será realizada para todos os pacientes incluídos na coorte como alteração da linha de base para o acompanhamento de 2 anos.

A implementação de procedimentos operacionais padrão (SOPs) para nosso registro é essencial para garantir consistência, qualidade e conformidade nas operações de registro e atividades de análise. Em primeiro lugar, os POPs para o recrutamento de pacientes ajudam a padronizar os critérios de elegibilidade, estratégias de recrutamento e processos de consentimento, maximizando a eficiência e garantindo que os padrões éticos sejam mantidos. As diretrizes compartilhadas claras sobre coleta e gerenciamento de dados provavelmente garantirão a precisão, a integridade e a confidencialidade dos dados ao longo do ciclo de vida do registro.

O uso de procedimentos operacionais padrão (SOPs) para a coleta de dados de imagem garante consistência em diferentes centros. Os POPs fornecem protocolos detalhados e padronizados que todos os sites seguem, minimizando a variabilidade na forma como as imagens são adquiridas. Essa uniformidade é crucial para comparação e análise confiáveis ​​dos dados de imagem, pois reduz as discrepâncias causadas por diferenças nas configurações do equipamento, posicionamento do paciente ou técnicas de imagem. Ao aderir aos POPs, os centros podem manter dados reproduzíveis de alta qualidade, o que aumenta a validade dos estudos multicêntricos e facilita a interpretação precisa dos resultados.

O impacto dos dados ausentes será minimizado através dos protocolos de coleta de dados para reduzir a falta, como consultas de acompanhamento ou fontes de dados alternativas.