Přirozená historie rodinných mozků jeskynní malformace: Studie CCM_ITAILIAL (CCM_Italia)

CCM_ITALIA je observační ne intervenční národní multicentrický registr.

Pacienti budou přihlášeni prospektivně a budou následovat po dobu 2 let prostřednictvím ročního neurologického hodnocení, MRI cerebrale podle specializovaného protokolu (centrálního čtení) a vzorku krve pro posouzení cirkulujících biomarkerů.

Studie byla financována z národního plánu pro zotavení a odolnost.

V soutěži této studie budou pediatričtí a dospělí pacienti zasaženou geneticky potvrzeným FCCM zapsáni podle kritérií pro zařazení a vylučování, která byla vyvinuta tak, aby zahrnovala velké množství pacientů s FCCM, představitele heterogenity FCCM onemocnění, která se rozprostírá od asymptomatických k vysoce rizikovým případům.

Tento registr je primárně navržen tak, aby shromažďoval data v reálném světě, aniž by ovlivňoval nebo zasahoval do standardní klinické praxe a externí monitorování se neplánuje. Vzhledem k tomu, že proces sběru dat je povahou pasivní a observační, riziko pro bezpečnost a integritu dat pacientů je minimální ve srovnání s intervenčními studiemi. Plánuje se kontroly kvality a mechanismů kvality dat. Použití standardizovaných protokolů pro zadávání dat zajišťuje konzistenci napříč všemi položkami. To snižuje variabilitu způsobenou různým personálem a minimalizuje chyby při zaznamenávání informací o pacientech, patologických nálezů a dalších relevantních údajů. Plánujeme periodické audity údajů o registru pomáhá identifikovat nesrovnalosti, neúplné záznamy nebo nekonzistence. Položky dat křížové kontroly proti zdrojovým dokumentům nebo původním zprávám minimalizují ztrátu dat.

Komplexní školení pro zaměstnance odpovědné za zadávání údajů zajišťuje, že pochopí datové standardy a postupy. Certifikační personál pomáhá udržovat vysokou úroveň přesnosti a konzistence v průběhu času. Spolehlivost mezi pozorovatelem mezi neuroradiologem odpovědným za zobrazovací analýzu zajišťuje konzistenci ve sběru dat. Neustálá zpětná vazba od uživatelů a přispěvatelů dat podporuje hlášení problémů nebo nekonzistence a podporuje pokračující zlepšení procesů kvality dat.

• Studijní postupy Zajištění kvality studie je udržována prostřednictvím pravidelných školení a pravidelných online schůzek. Tyto iniciativy zajišťují, že jsou sledovány konzistentní protokoly u všech členů týmu a podporují uniformitu při zápisu pacienta a sběru dat. Konkrétně školení poskytují komplexní pokyny týkající se studijních postupů a standardů pro zadávání údajů, zatímco plánovaná online schůzky umožňují průběžné monitorování, objasnění jakýchkoli problémů a posílení osvědčených postupů. Tento nepřetržitý vzdělávací přístup pomáhá minimalizovat variabilitu a zajistit, aby nábor pacientů a sběr dat v databázi REDCAP byly přesné, spolehlivé a standardizované po celou dobu trvání studie.

V souladu s klinickou praxí bude každoroční mozková MRI prováděna v neuroradiologické jednotce doporučené nemocnice nejlépe ve stejný den jako klinické hodnocení, jinak plánované do 1 měsíce pro inkluzi/-40 dní pro následnou návštěvu (T0-T1-T2). Protokol MRI bude zahrnovat: Sagitální 3D T1-váha turbo pole Echo, sagitální 3D T2-váhací turbo spin echo, sagitální 3D tekutinu, zmírněná inverzní zotavení inverze, axiální difúze vážená zobrazení axiální sus-přijatelnosti a axiální T2¬ vázané echo. Současný protokol je v souladu s normální klinickou praxí. Shromážděné MRI budou hodnoceny centrálně v laboratoři MRI Core Lab v Fondazione Cà Granda pomocí oslepeného personálu. Budou shromážděny následující proměnné: různé charakteristiky vaskulární léze, jako je počet, vzorec a velikost CCM, známky krvácení (klasifikace ZA-Bramski) a počet novo lézí. Pokročilé techniky MRI, jako je kvantitativní mapování citlivosti, které není rutinně prováděno při sledování pacientů s CCM, budou aplikovány a prováděny centrálně na Fondazione Cà Granda v jádrové laboratoři MRI k posouzení ukládání železa a propustnosti cévy, pokud jsou dostupné ve středu.

Uniformita protokolu MRI je zajištěna prostřednictvím specializovaných školení a sdílení reprezentativních zkoušek. Tato opatření slouží k ověření správnosti nastavení a zajištění srovnatelnosti skenů v různých centrech. Centralizovaný čtení obrazu navíc dále posiluje robustnost projektu udržováním konzistentních interpretačních standardů a snižováním variability mezizéristiky. Tento komplexní přístup zvyšuje celkovou kvalitu a spolehlivost zobrazovacích dat.

Kromě „standardního“ ročního klinického posouzení, jak je popsáno výše, budou dospělí pacienti každoročně žádáni, aby vyplnili konkrétní dotazníky pro pacienta hlášená výsledná opatření (PROM) a opatření pro zkušenosti s pacientem (PRAM). Patří mezi ně následující standardizované dotaz-intotivery pro depresi: Beck Depression Inventory-II (BDI-2); Úzkost: Inventář úzkosti Stait-Trait X1 & X2 (Stai X-1 & Stai X-2) a kvalita života: Krátká forma 36 (SF-36), rozdělena do fyzických a mentálních složek (PCS a MC).

Kromě toho kromě „standardního“ ročního klinického hodnocení budou pacienti podrobit kolekci vzorku krve ve stejný okamžik jako jejich každoroční klinická návštěva. Tři lahvičky, celkem 15,5 ml krve se shromáždí na ambulantní klinice doporučené nemocnice.

Klinické a radiologické údaje všech pacientů, jakož i výsledky dotazníků a konkrétních informací o klinických událostech budou de-identifikovány a zaznamenány na souborech elektronických kazuistik na platformě RedCap.

Vzorky krve (15,5 ml) budou shromažďovány během klinických návštěv na začátku (T0) 12 měsíců (T1) a 24 měsíců (T2), podle specifických standardních operačních postupů, které budou sdíleny biobank se všemi klinickými centry, které se účastní studie. Krevní a plazmatické alikvoty budou dočasně uloženy při -70 ° C v místních klinických centrech až do odeslání v suchém ledu na Saturne Biobank v IRFMN v Miláně. The samples will be de-identified with a unique 6-digit code and centralized to the "Saturne" Biobank at IRFMN (certified UN EN ISO 9001:2015) for long-term storage in -70°C freezer under controlled condition for further analysis.A part of plasma samples will be used for analysis of biomarkers related to inflammation, coagula-tion, angiogenesis (such as C-reactive protein, PTX3, LBP, Robo4, tkáňový faktor, endoglin, trombomodulin, CCL5, CXCL-4) prováděné v Policlinico di Bari. Tyto biomarkery budou měřeny enzymově vázaným imunosorbentovým testem (ELISA) nebo pomocí enzymatické kolarimetrické a imunoturbidimetrické metody (tj. CRP). Zbývající alikvoty, které se nepoužívají pro analýzy přítomné v protokolu, budou uloženy v Biobank a budou použity pro budoucí studie k identifikaci nových biomarkerů zájmu CCM.

• Velikost vzorku a statistická analýza Primárním cílem je vyhodnotit nový výskyt klinických událostí souvisejících s CCM u pacientů s FCCM. Klinické události související s CCM, primární koncový bod, jsou definovány jako intra-cerebrální hemor-Rhage (ICH) a fokální neurologické deficity (FND).

Primární koncový bod, nový výskyt klinických událostí souvisejících s CCM, definovanými jako intracerebrální krvácení (ICH) a fokální neurologické deficity (FND), s výjimkou záchvatů, se očekává u přibližně 5,6% populace na základě studie léčby_CCM (1). Za předpokladu, že 5,6% subjektů v populaci vyvine klinickou událost související s CCM v rámci kohorty CCM_ITALIA, musíme zahrnout nejméně 100 pacientů (včetně předčasného ukončení školní docházky 8%) pro odhad tohoto očekávaného poměru s 95% důvěrou a 4,7% s absolutní přesností.

Dále lze prokázat, že včetně 100 pacientů s FCCM umožňuje získat dostatečný výkon (rovný 80%) k vyhodnocení sekundárního koncového bodu. Once a patient cohort has been created which includes a long-term standardized follow-up of patients, we can leverage this cohort to assess potential biomarkers to monitor disease activity, aim 2. Hypothetically, a cohort with at least 100 patients will allow us to have enough power to detect a minimal hazard ratio of 2.15 for identifying patients with increased disease activity (defined as CCM-related adverse events or the development of at least 5 new CCM lesions during the two years pozorování). Studie léčebného_ccm naznačuje, že 55% pacientů s FCCM zažije zvýšenou aktivitu onemocnění. Rozdělení populace o střední úroveň biomarkeru zájmu (tímto získáním 2 skupin 50 osob) by nám poskytlo statisticky významný výsledek, pokud by HR tohoto biomarkeru je alespoň 2,15 (výkon 80% a alfa 0,05) (4,5). Toto bylo hodnoceno pomocí r pomocí funkce ssizeepi.default (Knihovna Pow-Ersurvepi): Power 80%, P = 0,5 (populace rozdělena 50/50 o střední úroveň biomarkeru), psi = 0,55 (55% zažilo zvýšenou aktivitu onemocnění v léčbě_ccm), Rho2 = 0,025025 (na základě korelace CXCL4 s aktivitou onemocnění v kohortě léčby), alfa 0,05, theta 2.15.Baseline charakteristiky budou prezentovány pro celkovou populaci a příslušné charakteristiky (tj. Pohlaví, věkové třídy, počet lézí CCM). Základní podskupiny budou porovnány deskriptivními statistikami Uni-Variate.

1. Primární koncový bod: Charakteristiky pacienta budou porovnány pomocí deskriptivních analýz k posouzení pacientů s klinickými událostmi.

2. Sekundární koncové body:

   1. Klinické sekundární koncové body: Jednotlivé složky primárního koncového bodu, ICH nebo FND a dalších klinických sekundárních koncových bodů, jako jsou záchvaty, bolest hlavy nebo hospitalizace, budou hodnoceny pomocí popisovaných análních ses. Kromě toho budou konstruovány křivky Kaplan Meier, aby ilustrovaly výskyt klinických událostí v průběhu času.
   2. Biomarkery: Abychom dosáhli AIM 2, posoudit biomarkery pro léčbu FCCM, budou provedeny regresní analýzy COX proporcionálních rizik, aby se vyhodnotily, které cirkulující biomarkery jsou nezávisle na základě zvýšené aktivity onemocnění (definované jako CCM související s více nežádoucími účinky nebo vývojem nejméně 5 nových nových léků CCM). Všechny výsledky budou hlášeny, včetně 95% intervalu spolehlivosti.
   3. Dotazníky: Globální kognitivní fungování, deprese, úzkost a kvalita života související se zdravím budou hodnoceny ve více časových bodech a jakékoli změny v průběhu času budou popsány a posouzeny opakovanými opatřeními ANOVA.
   4. Zobrazování: Různé charakteristiky vaskulární léze, měřené MR zobrazováním, budou hodnoceny pro celkovou populaci a podle relevantních charakteristik (tj. Pohlaví, věkové třídy, počet lézí CCM atd.). Vývoj markerů MRI, jako je počet nových lézí a velikost lézí, bude popsán a změny v průběhu času budou hodnoceny opakovanými opatřeními ANOVA. Hodnocení změn v čase bude provedeno u všech pacientů zahrnutých do kohorty jako změny od výchozí hodnoty na 2 roky sledování.

Implementace standardních operačních postupů (SOP) pro náš registr je nezbytná pro zajištění konzistence, kvality a dodržování předpisů v činnostech v registracích a analýze. Za prvé, SOP pro nábor pacientů pomáhají standardizovat kritéria způsobilosti, náborové strategie a procesy souhlasu, čímž maximalizují účinnost a zajišťují udržení etických standardů. Jasné sdílené pokyny pro sběr dat a správu dat pravděpodobně zajistí přesnost, úplnost a důvěrnost dat v průběhu životního cyklu registru.

Použití standardních operačních postupů (SOP) pro sběr zobrazovacích dat zajišťuje konzistenci napříč různými centry. SOP poskytují podrobné, standardizované protokoly, které sledují všechny weby, což minimalizuje variabilitu v tom, jak se obrázky získávají. Tato uniformita je zásadní pro spolehlivé srovnání a analýzu zobrazovacích dat, protože snižuje nesrovnalosti způsobené rozdíly v nastavení zařízení, umístěním pacienta nebo zobrazovací techniky. Tím, že dodržujete SOP, mohou centra udržovat vysoce kvalitní, reprodukovatelná data, což zvyšuje platnost vícecentračních studií a usnadňuje přesnou interpretaci výsledků.

Dopad chybějících údajů bude minimalizován prostřednictvím protokolů pro sběr dat ke snížení chybějícího, jako jsou následné dotazy nebo alternativní zdroje dat.