Naturgeschichte der familiären zerebralen kavernösen Fehlbildungen: Die CCM_Inia -Kohortenstudie (CCM_Italia)

CCM_italia ist ein beobachtendes nicht interventionelles nationales multizentrisches Register.

Die Patienten werden prospektiv eingeschrieben und für einen Zeitraum von 2 Jahren durch jährliche neurologische Bewertung, die zerebrale MRT gemäß dediziertem Protokoll (zentrale Lesung) und Blutprobe zur Beurteilung der zirkulierenden Biomarker befolgt.

Die Studie wurde durch den National Recovery and Resilience Plan finanziert.

Im Wettbewerb der vorliegenden Studie werden pädiatrische und erwachsene Patienten, die von gentechnisch bestätigten FCCM betroffen sind, gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien, die entwickelt wurden, um eine große Anzahl von FCCM-Patienten einzubeziehen, die für die Heterogenität der FCCM-Erkrankung repräsentativ sind und von den asymptomatischen bis zum hohen Risiko-Fällen erstreckt.

Diese Registrierung wurde hauptsächlich so konzipiert, dass die Daten in realer Welt erfasst werden, ohne die standardmäßige klinische Praxis zu beeinflussen oder zu stören, und die externe Überwachung ist nicht geplant. Da der Datenerfassungsprozess von Natur aus passiv und beobachtend ist, ist das Risiko für Patientensicherheit und Datenintegrität im Vergleich zu Interventionsstudien minimal. Interne Datenqualitätskontrollen und Überwachungsmechanismen sind geplant. Die Verwendung standardisierter Protokolle für die Dateneingabe sorgt für die Konsistenz in allen Einträgen. Dies reduziert die durch verschiedene Personal verursachte Variabilität und minimiert Fehler bei der Aufzeichnung von Patienteninformationen, pathologischen Befunden und anderen relevanten Daten. Wir planen regelmäßige Audits der Registrierungsdaten, die Diskrepanzen, unvollständige Aufzeichnungen oder Inkonsistenzen identifizieren. Überprüfende Dateneinträge gegen Quelldokumente oder Originalberichte minimieren den Datenverlust.

Eine umfassende Schulung für Mitarbeiter, die für die Dateneingabe verantwortlich sind, stellt sicher, dass sie die Datenstandards und -verfahren verstehen. Die Zertifizierung von Mitarbeitern trägt dazu bei, im Laufe der Zeit ein hohes Maß an Genauigkeit und Konsistenz aufrechtzuerhalten. Die Zuverlässigkeit zwischen den Beobachtern unter dem für die Bildgebungsanalyse zuständigen Neuroradiologen gewährleistet die Konsistenz der Datenerfassung. Ein ständiges Feedback von Benutzern und Datenvertretern fördert die Berichterstattung über Probleme oder Inkonsistenzen und fördert die laufenden Verbesserungen der Datenqualitätsprozesse.

• Studienverfahren Die Qualitätssicherung der Studie wird durch regelmäßige Schulungssitzungen und regelmäßige Online -Treffen aufrechterhalten. Diese Initiativen stellen sicher, dass alle Teammitglieder konsistente Protokolle beobachtet werden, was die Einheitlichkeit der Patientenaufnahme und der Datenerfassung fördert. Insbesondere bieten Schulungssitzungen umfassende Anleitungen zu Studienverfahren und Dateneingabestandards, während geplante Online -Meetings eine kontinuierliche Überwachung, die Klärung von Problemen und die Verstärkung Best Practices ermöglichen. Dieser kontinuierliche Bildungsansatz hilft, die Variabilität zu minimieren und sicherzustellen, dass die Rekrutierung und Datenerfassung von Patienten innerhalb der Redcap -Datenbank über genau, zuverlässig und während der gesamten Studiendauer standardisiert ist.

In Übereinstimmung mit der klinischen Praxis wird in der Neuroradiology Unit des Überweisungskrankenhauses vorzugsweise am selben Tag wie der klinischen Beurteilung in der Neuroradiologie-Einheit des Überweisungskrankenhauses durchgeführt, ansonsten innerhalb von 1 Monat für den Einschlussbesuch/+/-40 Tage für den Nachverfolgung besuchte (T0-T1-T2). Das MRT-Protokoll umfasst: Sagittal 3D T1-Gewicht Turbo-Feld-Echo, Sagittal 3D T2-gewichtete Turbo-Spin-Echo, Sagittal 3D-Fluid-abgedachtete Inversionserholung, axiale diffusionsgewichtete Bildgebung, axiale, axiale achptierte Bildgebung und axiale T2-Absolventen-Abgradungs-echse-teuflige. Das aktuelle Protokoll steht im Einklang mit der normalen klinischen Praxis. Die gesammelten MRTs werden im MRT -Kernlabor von Fondazione Cà Granda von geblemktem Personal zentral bewertet. Die folgenden Variablen werden gesammelt: unterschiedliche Gefäßläsionseigenschaften wie Anzahl, Muster und Größe von CCMs, Vorzeichen von Blutungen (Za-Bramski-Klassifizierung) und Anzahl der Novo-Läsionen. Fortgeschrittene MRI-Techniken wie die quantitative Suszeptibilitätskartierung, die bei der Nachuntersuchung von CCM-Patienten nicht routinemäßig durchgeführt wird, werden in Fondazione Cà Granda im MRI-Kernlabor zentral durchgeführt und zentral durchgeführt, um die Eisenablagerung und die Gefäßpermeabilität in der Mitte zu bewerten.

Die Einheitlichkeit des MRT -Protokolls wird durch spezielle Schulungen und die Weitergabe repräsentativer Prüfungen gewährleistet. Diese Maßnahmen dienen dazu, die Richtigkeit der Einstellungen zu überprüfen und die Vergleichbarkeit der Scans in verschiedenen Zentren zu gewährleisten. Darüber hinaus stärkt die zentralisierte Bildlesung die Robustheit des Projekts weiter, indem konsistente Interpretationsstandards aufrechterhalten und die Variabilität der Inter-Beobachter reduziert werden. Dieser umfassende Ansatz verbessert die allgemeine Qualität und Zuverlässigkeit der Bildgebungsdaten.

Neben der oben beschriebenen "Standard" -Annual klinische Bewertung werden erwachsene Patienten jährlich gebeten, spezifische Fragebögen für die von Patienten gemeldeten Ergebnismaßnahmen (PROMs) und die von Patienten gemeldeten Erfahrungsmaßnahmen (PREMs) auszufüllen. Dazu gehören die folgenden standardisierten Fragen zur Depression: Beck Depression Inventory-II (BDI-2); Angst: Stait-Trait-Angst-Inventar X1 & X2 (STAI X-1 & STAI X-2) und Lebensqualität: Die Kurzform 36 (SF-36), unterteilt in die Skalen für physische und mentale Komponenten (PCs und MCs).

Zusätzlich zur jährlichen klinischen Bewertung der "Standard" werden die Patienten gleichzeitig mit ihrem jährlichen klinischen Besuch mit Blutstichproben gesammelt. In der ambulanten Klinik des Überweisungskrankenhauses werden drei Fläschchen mit insgesamt 15,5 ml Blut gesammelt.

Alle klinischen und radiologischen Daten der Patienten sowie die Ergebnisse von Fragebögen und spezifischen Informationen zu klinischen Ereignissen werden in elektronischen Fallberichtsdateien auf der Redcap-Plattform entschieden und aufgezeichnet.

Blutproben (15,5 ml) werden während der klinischen Besuche zu Studienbeginn (T0) 12 Monaten (T1) und 24 Monaten (T2) gemäß spezifischen Standardbetriebsverfahren, die von der Biobank mit allen an der Studie beteiligten klinischen Zentren geteilt werden, gesammelt. Blut- und Plasma -Aliquots werden in den örtlichen klinischen Zentren vorübergehend bei -70 ° C gelagert, bis der Versand in Trockeneis an die Saturne Biobank in IRFMN in Mailand versendet wird. The samples will be de-identified with a unique 6-digit code and centralized to the "Saturne" Biobank at IRFMN (certified UN EN ISO 9001:2015) for long-term storage in -70°C freezer under controlled condition for further analysis.A part of plasma samples will be used for analysis of biomarkers related to inflammation, coagula-tion, angiogenesis (such as C-reactive protein, PTX3, LBP, Robo4, Gewebefaktor, Endoglin, Thrombomodulin, CCL5, CXCL-4), die bei Policlinico di Bari durchgeführt wurden. Diese Biomarker werden durch enzymgebundenen Immunosorbent-Assay (ELISA) oder unter Verwendung der enzymatisch-kolorimetrischen und immunoturbidimetrischen Methode gemessen (d. H. CRP). Verbleibende Aliquots, die nicht für die im Protokoll vorhandenen Analysen verwendet werden, werden in der Biobank gespeichert und für zukünftige Studien verwendet, um neue Biomarker von Interesse von CCM zu identifizieren.

• Stichprobengröße und statistische Analyse Das Hauptziel besteht darin, das neue Auftreten von klinischen CCM-Ereignissen bei Patienten mit FCCM zu bewerten. CCM-verwandte klinische Ereignisse, der primäre Endpunkt, werden als intra-zerebrale Hemor-Rhage (ICH) und fokale neurologische Defizite (FND) definiert.

Der primäre Endpunkt, das neue Auftreten von CCM-verwandten klinischen Ereignissen, definiert als intra-febrale Blutung (ICH) und fokale neurologische Defizite (FND), ausgenommen Anfälle, wird in etwa 5,6% der Bevölkerung basierend auf der Behandlungsstudie (1) erwartet. Unter der Annahme, dass 5,6% der Probanden in der Bevölkerung ein cCM-bezogenes klinisches Ereignis innerhalb der CCM_italia-Kohorte entwickeln werden, müssen wir mindestens 100 Patienten (einschließlich eines Abbrechers von 8%) für die Schätzung dieses erwarteten Anteils mit 95%-Vertrauen und 4,7% absolutem Präzision einbeziehen.

Darüber hinaus kann gezeigt werden, dass 100 Patienten mit FCCM eine ausreichende Leistung (gleich 80%) erhalten, um den sekundären Endpunkt zu bewerten. Sobald eine Patientenkohorte geschaffen wurde, die eine langfristige standardisierte Nachuntersuchung von Patienten umfasst, können wir diese Kohorte nutzen, um potenzielle Biomarker zur Überwachung der Krankheitsaktivität zu bewerten. AIM 2. Hypothetisch, eine Kohorte mit mindestens 100 Patienten ermöglicht es uns, ausreichend Macht zu erfassen, um eine minimale Gefährdungsverhältnis von 2,15 zu erfassen, um bei einer erhöhten Messaktivität eine minimale Gefährdungsverhältnis von 2,15 zu identifizieren. Jahre der Beobachtung). Die CRADCCM-Studie zeigt, dass 55% der FCCM-Patienten eine erhöhte Krankheitsaktivität aufweisen werden. Das Teilen der Bevölkerung durch den mittleren Niveau eines interessierenden Biomarkers (somit 2 Gruppen von 50 Personen) würde uns ein statistisch signifikantes Ergebnis geben, wenn die HR dieses Biomarkers mindestens 2,15 beträgt (Power 80% und Alpha 0,05) (4,5). Dies wurde anhand von R unter Verwendung von Funktion ssizeepi.default bewertet (Bibliothek POW-ERVEPI): Power 80%, p = 0,5 (Bevölkerungsspaltung 50/50 nach medianem Biomarker), psi = 0,55 (55% erlebten eine erhöhte Krankheitsaktivität in TRACKE_CCM), Rho2 = 0,025025 (basierend auf der Korrelation von CXCL4 mit der Krankheitsaktivität in der Kohorte von CRACKM), Alpha 0,05, Theta 2.15.Baseline -Merkmale werden für die Gesamtbevölkerung und durch relevante Merkmale (I.E. Geschlecht, Altersklassen, Anzahl der CCM -Läsionen). Die Basisuntergruppen werden durch beschreibende einheitliche Statistiken verglichen.

1. Primärer Endpunkt: Die Patientenmerkmale werden mittels beschreibender Analysen zur Beurteilung von Patienten mit klinischen Ereignissen verglichen.

2. Sekundäre Endpunkte:

   1. Klinische sekundäre Endpunkte: Einzelne Komponenten des primären Endpunkts, ICH oder FND, und andere klinische sekundäre Endpunkte wie Anfälle, Kopfschmerzen oder Krankenhausaufenthalte werden mittels beschreibender Anal-Yses bewertet. Darüber hinaus werden Kaplan Meier -Kurven konstruiert, um das Auftreten klinischer Ereignisse im Laufe der Zeit zu veranschaulichen.
   2. Biomarker: Um AIM 2 zu erreichen, werden Biomarker für das Management von FCCM-Analysen proportional proportionaler Gefahren durchgeführt, um zu beurteilen, welche zirkulierenden Biomarker unabhängig voneinander im Zusammenhang mit erhöhter Krankheitsaktivität (definiert als CCM-bezogene unerwünschte Ereignisse oder die Entwicklung von mindestens 5 neuen CCM-Läsionen während der beiden Beobachtung). Alle Ergebnisse werden gemeldet, einschließlich eines Konfidenzintervalls von 95%.
   3. Fragebögen: Globale kognitive Funktionen, Depressionen, Angstzustände und gesundheitsbezogene Lebensqualität werden zu mehreren Zeitpunkten bewertet, und alle Änderungen im Laufe der Zeit werden durch wiederholte Maßnahmen der ANOVA beschrieben und bewertet.
   4. Bildgebung: Unterschiedliche vaskuläre Läsionsmerkmale, gemessen an der MR -Bildgebung, werden für die Gesamtpopulation und relevante Merkmale bewertet (d. H. Geschlecht, Altersklassen, Anzahl der CCM -Läsionen usw.). Die Entwicklung von MRT -Markern wie der Anzahl neuer Läsionen und der Größe von Läsionen wird beschrieben und Änderungen im Laufe der Zeit werden durch wiederholte Messungen ANOVA bewertet. Die Bewertung der Änderungen im Laufe der Zeit wird für alle in die Kohorte einbezogenen Patienten als Änderung von der Ausgangswert auf 2 Jahre durchgeführt.

Die Implementierung von Standardbetriebsverfahren (SOPs) für unser Register ist für die Gewährleistung von Konsistenz, Qualität und Einhaltung der Registrierungsbetriebe und Analyseaktivitäten von wesentlicher Bedeutung. Erstens helfen SOPs für die Rekrutierung von Patienten bei der Standardisierung von Zulassungskriterien, Rekrutierungsstrategien und Einwilligungsverfahren, wodurch die Effizienz maximiert und die ethischen Standards beibehalten werden. Klare freigegebene Richtlinien zur Datenerfassung und zum Datenmanagement dürfen die Datengenauigkeit, Vollständigkeit und Vertraulichkeit im gesamten Registrierungslebenszyklus sicherstellen.

Die Verwendung von Standardbetriebsverfahren (SOPs) für die Bildgebungserfassung gewährleistet die Konsistenz in verschiedenen Zentren. SOPs bieten detaillierte, standardisierte Protokolle, denen alle Standorte folgen, wodurch die Variabilität bei der Aufnahme von Bildern minimiert wird. Diese Gleichmäßigkeit ist entscheidend für einen zuverlässigen Vergleich und Analyse von Bildgebungsdaten, da sie die Diskrepanzen reduziert, die durch Unterschiede in den Geräteeinstellungen, der Patientenpositionierung oder der Bildgebungstechniken verursacht werden. Durch die Einhaltung von SOPs können Zentren qualitativ hochwertige, reproduzierbare Daten aufrechterhalten, was die Gültigkeit von Studien mit mehreren Zentren verbessert und eine genaue Interpretation der Ergebnisse erleichtert.

Die Auswirkungen fehlender Daten werden durch Datenerfassungsprotokolle minimiert, um die Fehlzeit zu verringern, z. B. Follow-up-Abfragen oder alternative Datenquellen.