骨のチルゼパチド対リラグルチド (TiLi-BONE)

タイトルのタイトルティルゼパチドとリラグルチドによる治療後の肥満の人の体組成と骨代謝回転マーカーの変化の比較調査。 前向きコホート研究。

研究仮説：

研究者は、ティルゼパチドとリラグルチドによる治療が、異なる分子作用機序による減量の大きさとは無関係に、骨代謝回転と体組成のマーカーに明確な影響をもたらすと仮定しています。

キーワード肥満、骨代謝、体組成、除脂肪腫瘤、遊離脂肪量、脂肪量、ティルゼパチド、リラグルチド、CTX、P1NP、TRAP5B

はじめに肥満は、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、睡眠時無呼吸、最終的には心血管イベントなど、さまざまな代謝障害に関連する世界的な健康上の懸念の高まりです。 肥満は、骨粗鬆症と脆弱性骨折のリスクが高いことにも関連しています。 ただし、体重からの機械的負荷、脂肪組織の種類と分布、栄養摂取量の不均衡、脂肪組織によって分泌される多種多様なサイトカイン（アディポカイン）とホルモンなど、複数の要因が含まれるため、この関係は複雑なままです。 一方、急速かつ実質的な体重減少は、骨ミネラル密度（BMD）、骨軟化症、脆弱性骨折のリスクの増加の大幅な減少に関連しています。 骨代謝回転状態の評価は、I型（CTX）の骨吸収マーカーC末端テロペプチド（CTX）、およびタレ酸耐性酸ホスファターゼ（TRAP5B）などの骨吸収マーカー（BTMS）の循環レベル（BTMS）の循環レベル（TRAP5B）によって確実に評価できます。 N末端プロペプチド（P1NP）。 BTMSの変化とBMDの二重エネルギーX線吸収測定（DXA）測定によって示されるように、臨床試験では、食事誘発性の体重減少は骨代謝の劣化に関連していることが実証されています。 さらに、肥満の肥満管理、特に不吸症の外科的モダリティは、術後2年で骨折のリスクを高めることが知られています。 肥満を承認した最初の注射剤のようなグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストであるリラグルチドなどの減量治療、およびデュアルGLP-1/グルコース依存性ポリペプチド（GIP）受容体が最近ヨーロッパの食事療法（FDA）に承認したことを承認しました。体重管理ですが、骨代謝への影響は完全には理解されていません。 糖尿病マウスにおけるリラグルチド投与は、BTMS CTX、オステプロテジェリン（OPG）、オステオカルシン（OC）、アルカリホスファターゼ（ALP）、およびプロコラーゲン1型N末端プロペプチド（P1NP）のレベルを変化させることにより、骨の健康を改善します。 同様に、リラグルチド治療下でのグルココルチコイド誘発骨粗鬆症（GIOP）を備えたマウスモデルでは、BMDと骨微細構造が改善され、糖酸耐性酸性ホスファターゼ5B（TRACP-5B）やCTXなどのBTMSが減少し、ALPおよびOPGの増加が増加します。 糖尿病の56人の個人（平均年齢：63歳）の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験は、1.8 mgの用量でのリラグルチドが体重の減少にもかかわらず骨代謝に影響を与えないことを示しました。 12週間の低カロリー食後に体重の12％を失い、その後1.2 mgの用量でランダム化された肥満の37人の女性（平均46歳、BMI 34kg/m2）を対象とした別のランダム化比較試験で、リラグルチドはP1NPレベルを16％増加させ、Bone Empticeを強調していることがわかりました。 それにもかかわらず、骨代謝に対するリラグルチドの影響に関する臨床データは限られています。 チルゼパチドに関しては、その投与からの顕著な体重減少は、BTMに有意な変化はなく、糖尿病マウスの骨量と微細構造に中立的な効果があるようです。 ただし、現在、骨代謝に対するチルゼパチド効果に関する臨床データは利用できません。 しかし、懸念は、GLP-1とGIPの組み合わせが、より大きな体重減少につながるが、GLP-1アゴニストだけとは骨代謝に異なる影響を与える可能性があることです。

必要/独創性糖尿病と肥満のある集団で利用可能な人間の研究は限られており、ほとんどの場合、ほとんどの場合、毎日1.8 mgでリラグルチドの最大用量に達し、骨代謝との重大な減量関連をもたらしません。 骨代謝への影響に関するティルゼパチドに関する人間の研究はありません。

この研究の必要性と独創性は、肥満のある個人の体組成パラメーターと骨代謝の両方で、チルゼパチド（毎週10〜15 mgの最大用量）とリラグルチド（毎日3 mgの用量）の影響を調査したことがないという事実にあります。

本研究の目的は、肥満で生きている患者の骨の離職状態と体組成パラメーターに対するチルゼパチドとリラグルチドの潜在的な微分効果を調査し、減量の大きさと作用メカニズムの違いとの関連を調査することです（GLP-1アゴニズム対GIP/GLP-1 synergy）。

一次 - 目的：

1. 肥満の患者における骨の離職状態と骨ミネラル密度に対するチルゼパチドの影響を評価する。
2. 肥満の患者における骨の離職状態と骨ミネラル密度に対するリラグルチドの影響を評価する。
3. 減量の違いを調整した後、2つの介入グループ全体で骨代謝の変化を比較する。

二次 - 目的：

1. 肥満患者の体組成パラメーターに対するチルゼパチドの影響を評価する。
2. 肥満患者の体組成パラメーターに対するリラグルチドの効果を評価する。
3. 減量の違いを調整した後、2つの介入グループ全体の体組成パラメーターの変化を比較する。

研究/臨床的関連性の重要性この研究は、肥満のある個人の骨の健康と体組成に対する減量薬の影響に関する貴重なデータを提供します。 この調査結果は、肥満とそれに関連する合併症の管理における臨床診療ガイドラインと治療的アプローチに影響を与える可能性があります。

方法論

1. 学習デザイン：

   オープンラベル観測コホート研究

2. インクルージョン基準参加者：

   BMI≥40kg/m²で30歳以上の成人

3. 除外基準：

   • 2型糖尿病（T2DM）および1型糖尿病（T1DM）
   • 慢性腎臓病
   • 肝不全
   • 心不全
   • 悪性共存
   • 腸バイパスを含む以前の肥満または胃腸手術
   • 制御されていないハイポ/甲状腺機能亢進症
   • 制御されていないハイポ/ハイパー副甲状腺機能亢進症
   • 妊娠と授乳
   • 最近の骨折（2年以内）
   • まれな代謝骨疾患（例えば、骨のパジェット病、線維性異形成、骨術）
   • 炎症性関節炎
   • 骨マーカーに影響を及ぼす可能性のある薬物：骨分類剤、抗吸収剤、抗アンドロゲン剤、ビタミンK拮抗薬、抗精神病薬、避妊薬、グルココルチコイド（経口）、メトトレキサート、チアジド、アロマターゼ阻害剤など）
   • 溶血性貧血

   研究の資格があるとみなされ、インフォームドコンセントフォームに署名する患者は、以下の研究プロトコルを受けます。

4. 研究の段階的なプロセスは、1つの病歴の文書化と人体測定パラメーターの測定（高さ、体重、BMI、ウエストとヒップの比率、ウエストと高さ比）の測定を訪問します。

   SARC-Fアンケートの評価、短編36（SF-36）健康調査および認識されたストレススケール-14項目（PSS-14）（ギリシャの人口のために検証）。

   生体電気インピーダンス分析（BIA）安静時代謝率（RMR）。 グリップ強度、椅子スタンドテスト、および歩行速度。 3つの骨格部位（腰椎と両方の腰）でのDXA、骨梁骨スコア（TBS）の計算および全身スキャン。

   血液サンプリング*。 同じ栄養チームによって設計された低カロリーの食事は、安静時の代謝率と運動の推奨事項から推定されるように、エネルギー消費量を20〜30％下回るエネルギー摂取量を提供します。

   その後、患者は、その裁量と治療医の選択に基づいて、リラグルチドまたはチルゼパチドを処方されます。

   グループA-リラグルチド群からの各参加者の毎週の推定は、毎日0.6 mgの初期用量から始まる投与量の増加の可能性を評価します。

   グループB-チルゼパチド群からの各患者の毎月の推定は、週に2.5 mgの初期用量から最大耐量まで、週に最大ターゲット用量までの投与量の増加の可能性を評価します。

   3か月目の病歴の文書化と人体測定パラメーターの測定（高さ、体重、BMI、ウエストとヒップの比率、ウエスト対高さ比）の2フォローアップをご覧ください。

   bia。グリップ強度、椅子スタンドテスト、および歩行速度。 血液サンプリング*。 患者は引き続きリラグルチドまたはチルゼパチドを投与されます。 患者の報告に基づいて、食事と運動プログラムの順守を監視する。

   6ヶ月目の病歴の文書化と人体測定パラメーターの測定（高さ、体重、BMI、ウエストとヒップの比率、ウエストと身長の比）の測定値をご覧ください。

   SARC-Fアンケート、SF-36健康調査、PSS-14（35）の評価（ギリシャの人口のために検証）。

   bia。 RMR。 グリップ強度、椅子スタンドテスト、および歩行速度。 3つの骨格部位（腰椎と両方の腰）でのDXA、TBSと全身スキャンの計算。

   血液サンプリング*。 患者は引き続きリラグルチドまたはチルゼパチドを投与されます。 患者の報告に基づいて、食事と運動プログラムの順守を監視する。

   * CTX、P1NP、TRAPC5B、OC、カルシウム、リン酸、アルブミン、アルプ、副甲状腺ホルモン（PTH）、25-ヒドロキシビタミンD [25（OH）D]、インスリン様成長因子1（IGF1）、インシポンティン、アディポンティンの間に、インスリン様成長因子1（IGF1）、およびレプチン、および10の場合、インスリン様成長因子1（IGF1）、およびインスリン様成長因子1 [25（OH）D]の測定のための血液サンプリング8時間の断食期間と前日の激しい運動の回避。 閉経前の女性の場合、患者の月経歴に基づいて、月経周期の卵胞期に血液サンプリングが行われます。

5. 勉強のエンドポイント：

   • 主要エンドポイントは、リラグルチド対チルゼパチドを使用した3か月で骨吸収マーカーCTXの比較変化を調査することです。

   • セカンダリエンドポイントには以下が含まれます。

     1. 6か月での体重とBMIの変化
     2. ベースラインでのDXAスキャンおよび6か月の介入後に測定されたBMDおよび体組成パラメーター。

6. データ分析：

   • 統計分析は、ANOVAを使用してグループ間の比較のために実行されます。 体重および骨代謝指数の変化との相関は、回帰分析を使用して評価されます。
7. サンプルサイズの計算この研究のサンプルサイズ計算は、3か月の血清中のI型コラーゲン（CTX）マーカーのC末端テロペプチドの最も有意な変化（LSC）に基づいていました。 このしきい値を使用して、調査員は、適切な統計力（80％の統計力（偽陰性）、5％誤差（偽陽性）を達成するために、腕あたりの合計32人の患者が必要であると判断しました。 予想される10％のドロップアウト率では、グループごとに約36人の参加者/グループをランダム化し、CTXレベルの有意義な変化を検出しながら、バイオマーカー応答の潜在的な変動を考慮しながら十分な力を確保する必要があります。
8. 募集センター総合病院、アテネアテネメディカルセンターソティリア総合病院251ヘルニック空軍＆バージニア州総合病院エヴァンジェリスス病院

9. サンプル収集および処理のプロトコル絶食ステータス：血液サンプルは、一晩速い後に収集されます。 サンプル収集の前日には、激しい運動が回避されます。

   収集のタイミング：サンプルは午前7時30分から午前10時の間に収集されます。 サンプルタイプ：血清とEDTAプラズマが使用されます。 サンプル処理：サンプルはすぐに遠心分離され、血清と血漿を分離してアリコートに保存します。 溶血は取り扱い中に回避されます。

   保管条件：サンプルは、分析まで≤-20°Cで保存されます。 CTX-Iで3か月を超える長期貯蔵の場合、PINPで6か月間、サンプルは≤-70°Cに維持されます。

   解凍と準備：解凍サンプルは、分析前に反転により完全に混合されます。 必要に応じて微粒子を除去するために遠心分離が行われます。

   監視の一貫性：患者の監視のために、同じサンプルタイプと同一の取り扱い条件が維持されます。

   シリアルサンプルのバッチ分析：シリアルサンプルは凍結され、同じバッチ内で集合的に分析されます。

10. 倫理この研究は、開始前にアテネのライコ総合病院の倫理委員会とアテネのカポディストリアン大学倫理委員会によってレビューおよび承認されます。 それは、ヘルシンキ宣言で概説されている倫理原則に準拠して実施され、参加者の権利、安全、幸福の保護を確保します。 すべての参加者は、登録前にインフォームドコンセントを提供し、この研究は臨床研究のためのすべての関連する規制および制度ガイドラインを順守します。
11. 処理機能：

1。タイムライン：募集：6か月。最大12か月まで延長される場合がありますデータ分析：3か月の著者：少なくとも2年

2。予算：人件費、臨床検査、参加者のインセンティブ、およびデータ分析をカバーする詳細な予算が準備されます。

結論：

この研究の目的は、肥満のさまざまな介入が骨代謝にどのように影響するかに関する知識のギャップを埋めることを目的としています。これは、肥満のある人々のための包括的な治療プロトコルを開発するために重要です。