Tirzepatide vs liraglutide in osso (TiLi-BONE)

Titolo dello studio Studio comparativo dei cambiamenti nella composizione corporea e dei marcatori di turnover ossei nelle persone con obesità dopo il trattamento con tirzepatide contro liraglutide. Uno studio di coorte prospettico.

Ipotesi di ricerca:

Gli investigatori ipotizzano che il trattamento con tirzepatide contro liraglutide producerà effetti distinti sui marcatori di turnover osseo e composizione corporea, indipendentemente dall'entità della perdita di peso a causa di diversi meccanismi molecolari di azione.

Parole chiave obesità, metabolismo osseo, composizione corporea, massa magra, massa grassa libera, massa grassa, tirzepatide, liraglutide, ctx, p1np, trap5b

Introduzione L'obesità è una crescente preoccupazione per la salute globale, associata a vari disturbi metabolici, tra cui ipertensione, diabete, sindrome metabolica, malattia epatica grassa non alcolica, apnea notturna e infine eventi cardiovascolari. L'obesità è stata anche legata all'osteoporosi e ad alto rischio di fratture della fragilità. Tuttavia, questa relazione rimane complessa, in quanto comporta molteplici fattori, tra cui il carico meccanico dal peso corporeo, il tipo e la distribuzione del tessuto adiposo, gli squilibri nell'assunzione di nutrienti e un'ampia varietà di citochine (adipokine) e ormoni secreti dal tessuto adiposo. D'altra parte, la perdita di peso rapida e sostanziale è associata a una riduzione significativa della densità minerale ossea (BMD), dell'osteomalacia e un aumento del rischio di fratture della fragilità. La valutazione dello stato di turnover osseo può essere valutata in modo affidabile mediante livelli circolanti di marcatori di turnover ossei (BTM) come i marcatori di riassorbimento osseo C-terminale del telopeptide di tipo I (CTX) e marchi di formazione a base di formazione. Propeptide N-terminale (P1NP). Studi clinici hanno dimostrato che la perdita di peso indotta dalla dieta è associata al deterioramento del metabolismo osseo, come indicato dalle alterazioni delle misurazioni BTMS e a doppia energia a raggi X (DXA) di BMD. Inoltre, è noto che la gestione bariatrica dell'obesità, in particolare le modalità chirurgiche malabsorbenti, aumentano il rischio di fratture a due anni dopo l'intervento. Weight-loss treatments such as liraglutide, the first injectable Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist approved for obesity, and tirzepatide, a dual GLP-1/Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonist recently approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency for treating obesity, has shown Efficacia nella gestione del peso ma i loro effetti sul metabolismo osseo non sono completamente compresi. La somministrazione di liraglutide nei topi diabetici migliora la salute delle ossa, alterando i livelli di BTMS CTX, osteoprotegerina (OPG), osteocalcina (OC), fosfatasi alcalina (ALP) e procuratore di bomitagen e promollagen di tipo 1-terminale propeptide (P1NP), riducendo il numero di osteoclati e miglioramenti di bonifoning. Allo stesso modo, nei modelli di topi con osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIOP) sotto il trattamento con liraglutide, la microarchitettura BMD e ossea viene migliorata, con riduzioni in BTMS come la fosfatasi acida resistente al tartrato di tipo 5B (TRACP-5B) e CTX e aumentano in ALP e OPG. Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 56 individui con diabete (età media: 63 anni) ha mostrato che il liraglutide alla dose di 1,8 mg non ha influenzato il metabolismo osseo nonostante una riduzione del peso corporeo. Un altro studio randomizzato controllato su 37 donne con obesità (età media di 46 anni, BMI 34 kg/m2) che hanno perso il 12% del peso corporeo dopo una dieta a basso contenuto calorico di 12 settimane e sono state successivamente randomizzate a placebo o liraglutide a seguito di perdita di peso. Tuttavia, i dati clinici sugli effetti del liraglutide sul metabolismo osseo sono limitati. Per quanto riguarda il tirzepatide, la pronunciata perdita di peso dalla sua somministrazione sembra avere un effetto neutro sulla massa ossea e la microarchitettura nei topi diabetici, senza cambiamenti significativi nel BTMS. Tuttavia, non sono attualmente disponibili dati clinici per quanto riguarda l'effetto tirzepatide sul metabolismo osseo. La preoccupazione, tuttavia, è che la combinazione di GLP-1 e GIP, che porta a una maggiore perdita di peso, può avere un impatto diverso sul metabolismo osseo rispetto ai soli agonisti GLP-1.

Necessità/ originalità Gli studi umani disponibili nelle popolazioni con diabete e obesità sono limitati, con la maggior parte che raggiunge una dose massima di liraglutide in 1,8 mg al giorno e non con conseguente significativa associazione di perdita di peso con il metabolismo osseo. Non ci sono studi sull'uomo con tirzepatide per quanto riguarda il suo impatto sul metabolismo osseo.

La necessità e l'originalità dello studio risiede nel fatto che nessuna ricerca precedente ha studiato gli effetti del tirzepatide (a dosi massime di 10-15 mg a settimana) e liraglutide (a dose di 3 mg al giorno) su entrambi i parametri di composizione corporea e metabolismo osseo in soggetti con obesità.

Lo scopo del presente studio è di studiare i potenziali effetti differenziali del tirzepatide rispetto al liraglutide sullo stato di turnover osseo e i parametri di composizione corporea nei pazienti che vivono con l'obesità ed esplorano l'associazione con le differenze nella grandezza della perdita di peso e i diversi meccanismi d'azione (agonismo GLP-1 contro la sinergia GIP/GLP-1).

Primaria - Obiettivi:

1. Valutare l'impatto del tirzepatide sullo stato di turnover osseo e la densità minerale ossea nei pazienti con obesità.
2. Per valutare gli effetti del liraglutide sullo stato di turnover osseo e la densità minerale ossea nei pazienti con obesità.
3. Per confrontare le alterazioni del metabolismo osseo tra i 2 gruppi di intervento, dopo aggiustamenti per le differenze nella perdita di peso.

Secondario - Obiettivi:

1. Valutare l'impatto del tirzepatide sui parametri di composizione corporea nei pazienti con obesità.
2. Per valutare gli effetti del liraglutide sui parametri di composizione corporea nei pazienti con obesità.
3. Per confrontare le alterazioni dei parametri di composizione corporea tra i 2 gruppi di intervento, dopo aggiustamenti per le differenze nella perdita di peso.

Significato dello studio/ rilevanza clinica Questa ricerca fornirà dati preziosi sugli effetti dei farmaci per la perdita di peso sulla salute delle ossa e sulla composizione corporea negli individui che vivono con l'obesità. I risultati possono influenzare le linee guida per la pratica clinica e gli approcci terapeutici nella gestione dell'obesità e delle sue complicanze associate.

Metodologia

1. Progettazione dello studio:

   Studio di coorte osservazionale in aperto

2. Criteri di inclusione Participants:

   Adulti di età superiore ai 30 anni con BMI ≥40 kg/m²

3. Criteri di esclusione:

   • Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e diabete di tipo 1 mellito (T1DM)
   • Malattia renale cronica
   • Insufficienza epatica
   • Insufficienza cardiaca
   • Coesistenza di malignità
   • Precedente chirurgia bariatrica o gastrointestinale che coinvolge bypass intestinale
   • Ipo/ipertiroidismo incontrollato
   • Ipo/iperparatiroidismo incontrollato
   • Gravidanza e lattazione
   • Frattura recente (entro 2 anni)
   • Malattie ossee metaboliche rare (ad es. Malattia di Paget, displasia fibrosa, osteopetrosi)
   • Artrite infiammatoria
   • Farmaci che possono influenzare i marcatori ossei: agenti ossei-anabolici, agenti ansiresorbenti, agenti antiandrogenici, antagonisti della vitamina K, agenti antipsicotici, contraccettivi, glucocorticoidi (orale), metotrexato, tiazide, aromatasi inibitori ecc.)
   • Anemia emolitica

   I pazienti che saranno ritenuti ammissibili allo studio e firmano il modulo di consenso informato subiranno il seguente protocollo di ricerca.

4. Il processo passo-passo dello studio visita 1 documentazione di storia medica e misurazione dei parametri antropometrici (altezza, peso, BMI, rapporto vita-hip, rapporto vita-altezza).

   Valutazione del questionario SARC-F, sondaggio sanitario 36 (SF-36) a forma di breve forma e scala di stress percepita-14 articoli (PSS-14) (convalidato per la popolazione greca).

   Analisi di impedenza bioelettrica (BIA) a riposo tasso metabolico (RMR). Forza di presa, test dello stand della sedia e velocità dell'andatura. DXA in tre siti scheletrici (colonna lombare ed entrambi i fianchi), calcolo del punteggio osseo trabecolare (TBS) e scansione di tutto il corpo.

   Campionamento del sangue*. Dieta ipocalorica progettata dallo stesso team dietetico, fornendo un apporto energetico del 20-30% al di sotto del dispendio energetico totale, come stimato dal tasso metabolico a riposo e dalle raccomandazioni di esercizio.

   Ai pazienti verrà quindi prescritto liraglutide o tirzepatide in base alla loro discrezione e alla scelta del medico curante.

   Stima settimanale di ciascun partecipante dal gruppo di gruppo A - liraglutide per valutare il potenziale per un aumento del dosaggio a partire da una dose iniziale di 0,6 mg al giorno, con aumenti incrementali di 0,6 mg, fino alla dose massima tollerata, con una dose target massima di 3 mg al giorno.

   Stima mensile di ciascun paziente dal gruppo B - tirzepatide per valutare il potenziale per un aumento del dosaggio, a partire da una dose iniziale di 2,5 mg a settimana, fino alla dose massima tollerata, con una dose di destinazione massima di 10-15 mg a settimana.

   Visita 2-Follow Up in 3 ° mese Documentazione di storia medica e misurazione dei parametri antropometrici (altezza, peso, BMI, rapporto vita-hip, rapporto vita-altezza).

   Bia. Forza di presa, test dello stand della sedia e velocità dell'andatura. Campionamento del sangue*. I pazienti continuano a ricevere liraglutide o tirzepatide. Monitoraggio dell'adesione alla dieta e al programma di esercizio basato sui rapporti del paziente.

   Visita la documentazione della storia medica del 3 ° mese e la misurazione dei parametri antropometrici (altezza, peso, BMI, rapporto vita-hip, rapporto vita-altezza).

   Valutazione del questionario SARC-F, SF-36 Health Survey e PSS-14 (35) (convalidato per la popolazione greca).

   Bia. RMR. Forza di presa, test dello stand della sedia e velocità dell'andatura. DXA in tre siti scheletrici (colonna lombare ed entrambi i fianchi), calcolo di TBS e scansione di tutto il corpo.

   Campionamento del sangue*. I pazienti continuano a ricevere liraglutide o tirzepatide. Monitoraggio dell'adesione alla dieta e al programma di esercizio basato sui rapporti del paziente.

   * Campionamento del sangue per la determinazione di CTX, P1NP, trapc5b, OC, calcio, fosfato, albumina, ALP, ormone paratiroide (PTH), 25-idrossivitamina D [25 (OH) D], fattore di crescita dell'insulina 1 (IGF1), Adiponectina, leptin e l'insulina sarà condotta tra le 8.. Periodo di digiuno di 8 ore ed evitamento dell'esercizio fisico faticoso il giorno precedente. Per le donne in premenopausa, il campionamento del sangue verrà condotto durante la fase follicolare del ciclo mestruale, in base alla storia mestruale del paziente.

5. Studia endpoint:

   • L'endpoint primario è studiare cambiamenti comparativi nel marcatore di riassorbimento osseo CTX a 3 mesi con liraglutide vs tirzepatide.

   • Gli endpoint secondari includono:

     1. Cambiamenti nel peso corporeo e BMI a 6 mesi
     2. I parametri di composizione BMD e corporeo misurati dalla scansione DXA al basale e dopo 6 mesi di intervento.

6. Analisi dei dati:

   • L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando ANOVA per il confronto tra i gruppi. La correlazione con i cambiamenti negli indici di peso e metabolismo osseo sarà anche valutata usando l'analisi di regressione.
7. Calcolo delle dimensioni del campione Il calcolo della dimensione del campione per questo studio si basava sul cambiamento meno significativo (LSC) del telopeptide C-terminale del marcatore di collagene di tipo I (CTX) nel siero a tre mesi. Usando questa soglia, gli investigatori hanno stabilito che sarebbero stati necessari un totale di 32 pazienti per braccio per ottenere un potere statistico adeguato (potenza statistica dell'80% (falso negativo), errore del 5% (falso positivo). Con un tasso di abbandono previsto del 10%, circa 36 partecipanti/ per gruppo dovrebbero essere randomizzati, garantendo un potere sufficiente per rilevare cambiamenti significativi nei livelli di CTX mentre contatta la potenziale variabilità nella risposta del biomarcatore.
8. Centri di reclutamento Laikο General Hospital, Athens Athens Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protocollo per la raccolta dei campioni e l'elaborazione dello stato di digiuno: i campioni di sangue vengono raccolti dopo un digiuno durante la notte. L'esercizio vigoroso viene evitato il giorno prima della raccolta del campione.

   Tempi di raccolta: i campioni vengono raccolti tra le 7:30 e le 10:00 Tipo di campionamento: vengono utilizzati il plasma di siero e EDTA. Elaborazione del campione: i campioni vengono centrifugati immediatamente e il siero e il plasma sono separati e conservati in aliquote. L'emolisi viene evitata durante la manipolazione.

   Condizioni di stoccaggio: i campioni vengono immagazzinati a ≤-20 ° C fino all'analisi. Per una conservazione a lungo termine superiore a tre mesi per CTX-I e sei mesi per PINP, i campioni vengono mantenuti a ≤-70 ° C.

   Scongelamento e preparazione: i campioni scongelati vengono miscelati accuratamente per inversione prima dell'analisi. La centrifugazione viene eseguita per rimuovere i particolati quando necessario.

   Coerenza nel monitoraggio: lo stesso tipo di campione e le condizioni di gestione identiche vengono mantenute per il monitoraggio del paziente.

   Analisi batch dei campioni seriali: i campioni seriali vengono congelati e analizzati collettivamente all'interno dello stesso batch.

10. Etica, lo studio sarà rivisto e approvato dal Comitato etico del Laiko General Hospital di Atene e dal Comitato etico della scuola medica della National e della Kapodistrian University di Atene, prima dell'inizio. Sarà condotto in conformità con i principi etici delineati nella Dichiarazione di Helsinki, garantendo la protezione dei diritti, della sicurezza e del benessere dei partecipanti. Tutti i partecipanti forniranno il consenso informato prima dell'iscrizione e lo studio aderrà a tutte le linee guida normative e istituzionali pertinenti per la ricerca clinica.
11. Capacità di elaborazione:

1. Cronologia: reclutamento: 6 mesi; può essere esteso fino a 12 mesi di analisi dei dati: 3 mesi di paternità: almeno 2 anni

2. Budget: verrà preparato un budget dettagliato, coprendo i costi del personale, i test di laboratorio, gli incentivi dei partecipanti e l'analisi dei dati.

Conclusione:

Questa ricerca mira a colmare il divario nella conoscenza di come diversi interventi per l'obesità influenzano il metabolismo delle ossa, il che è cruciale per lo sviluppo di protocolli di trattamento globali per le persone che vivono con l'obesità.