Tirzepatide vs. liiraglutidi luussa (TiLi-BONE)

Tutkimuksen otsikko kehon koostumuksen ja luun vaihtuvuusmarkkerien muutosten vertaileva tutkinta ihmisillä, joilla on liikalihavuus Tirzepatidilla hoidon jälkeen liraglutidilla. Mahdollinen kohorttitutkimus.

Tutkimushypoteesi:

Tutkijat olettavat, että hoitaja tirzepatidilla verrattuna liiraglutidiin tuottaa selkeät vaikutukset luun vaihtuvuuden ja kehon koostumuksen markkereihin riippumatta painonpudotuksen suuruudesta erilaisten molekyylimekanismien vuoksi.

Avainsanat liikalihavuus, luun aineenvaihdunta, kehon koostumus, vähärasvainen massa, vapaa rasvamassa, rasvamassa, tirzepatidi, liraglutidi, CTX, P1NP, TRAP5B

Johdanto liikalihavuus on kasvava globaali terveysongelma, joka liittyy erilaisiin aineenvaihduntahäiriöihin, mukaan lukien verenpainetauti, diabetes, metabolinen oireyhtymä, alkoholittomat rasvamaksatauti, uniapnea ja lopulta sydän- ja verisuonitapahtumat. Lihavuus on liitetty myös osteoporoosiin ja suureen haurauden murtumien riskiin. Tämä suhde on kuitenkin edelleen monimutkainen, koska siihen liittyy useita tekijöitä, mukaan lukien ruumiinpainosta peräisin oleva mekaaninen kuorma, rasvakudoksen tyyppi ja jakautuminen, ravinteiden saannin epätasapaino ja monenlaisia sytokiineja (adipokiineja) ja rasvakudoksen erittämiä hormoneja. Toisaalta nopea ja merkittävä painonpudotus liittyy merkittävään luun mineraalitiheyden (BMD), osteomalacian ja lisääntyneen haurauden murtumien riskin vähentymiseen. Luiden vaihtuvuustilan arviointia voidaan arvioida luotettavasti luun vaihtuvuusmarkkerien (BTM) kiertävillä tasoilla, kuten luun resorptiomarkkereilla C-terminaalinen ideopeptidi (CTX), ja tartraattiresistentti happohapon fosfataasi (TRAP5B), joka arvioi luun resorptiivista kapasiteettia ja ei vaikuta rengasryhmää ja luunmuodostusmarkkereita, jotka koskevat ProcOllagent-tyyppiä 1 NO- (P1NP). Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ruokavalion aiheuttama painonpudotus liittyy luun aineenvaihdunnan heikkenemiseen, kuten BMD: n kaksoisenergian röntgen-absorptiometria (DXA) -mittaukset osoittavat muutokset. Lisäksi liikalihavuuden, erityisesti malabsorptiivisten kirurgisten tapojen, bariatrisen hoidon tiedetään lisäävän murtumien riskiä kahden vuoden aikana leikkauksen jälkeen. Painonpudotuskäsittelyt, kuten liraglutidi, ensimmäinen injektoitava glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti, joka on hyväksytty liikalihavuuden vuoksi, ja tirzepatidi, kaksois-GLP-1/glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP) reseptori-agonisti, joka on äskettäin hyväksynyt Yhdysvaltain ruoka- ja lääkehallinnon (FDA) ja eurooppalaisen lääkehoitotoimenpiteet (FDA) ja Euroopan lääkinnälliset agentit. Painonhallinnan tehokkuus, mutta niiden vaikutuksia luun aineenvaihduntaan ei ymmärretä täysin. Liraglutidien antaminen diabeettisissa hiirissä parantaa luun terveyttä muuttamalla BTMS CTX: n, osteoprotegeriinin (OPG), osteokalsiinin (OC), alkalisen fosfataasin (ALP) ja prokollageenin tyypin 1 N-terminaalisten propepidien (P1NP) tasoja, jotka vähentävät osteoklastien lukumäärää ja parannusta. Samoin hiirimalleissa, joissa glukokortikoidien indusoima osteoporoosi (GIOP) on liiraglutidikäsittelyssä, BMD- ja luun mikroarkkitehtuuria paranee, kun BTMS: n, kuten tartraattien resistentihappofosfataasi tyypin 5B (TRACP-5B) ja CTX, vähennykset ja ALP: n ja ALP: n ja ALP: n ja ALP: n vähentymisen myötä. Satunnaistettu, kaksoissovellus, plasebokontrolloitu kliininen tutkimus 56 diabetespotilasta (keski-ikä: 63 vuotta) osoitti, että liiraglutidi 1,8 mg: n annoksella ei vaikuttanut luun aineenvaihduntaan huolimatta kehon painon vähentymisestä. Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus 37 naisesta, joilla oli liikalihavuus (keskimääräinen ikä 46 vuotta, BMI 34 kg/m2), jotka menettivät 12% ruumiinpainosta 12 viikon matalakalorisen ruokavalion jälkeen ja satunnaistettiin myöhemmin lumelääkkeeseen tai liiraglutidiin 1,2 mg: n annoksella, että liraglutidi lisäsi P1NP-tasoa 16%: lla, korostamalla sen positiivisia vaikutuksia luun metabolismiin. Siitä huolimatta kliiniset tiedot liiraglutidin vaikutuksista luun aineenvaihduntaan ovat rajalliset. Tirzepatidin suhteen voimakas painonpudotus sen antamisesta näyttää olevan neutraali vaikutus luumassaan ja mikroarkkitehtuuriin diabeettisilla hiirillä, ilman merkittäviä muutoksia BTM: ssä. Tirzepatidivaikutusta luun aineenvaihduntaan ei kuitenkaan tällä hetkellä ole saatavana kliinistä tietoa. Huoli on kuitenkin, että GLP-1: n ja GIP: n yhdistelmällä, joka johtaa suurempaan painonpudotukseen, voi olla erilainen vaikutus luun aineenvaihduntaan kuin pelkästään GLP-1-agonisteilla.

Tarpeellisuus/ omaperäisyys diabeteksen ja liikalihavuuden käytettävissä olevien ihmisten tutkimukset ovat rajoitetut, ja suurin osa liiraglutidiannoksesta on 1,8 mg päivittäin eikä johtanut merkittäviin painonpudotuksen assosiaatioihin luun aineenvaihduntaan. Tirzepatidilla ei ole ihmisen tutkimuksia sen vaikutuksista luun aineenvaihduntaan.

Tutkimuksen välttämättömyys ja omaperäisyys on siinä tosiasiassa, että mikään aiempaa tutkimusta ei ole tutkittu tirzepatidin vaikutuksia (enimmäisannoksia 10-15 mg viikossa) ja liiraglutidia (3 mg päivittäin annoksella) sekä kehon koostumuksen parametreissa ja luun metaboliassa liikalihavuushenkilöillä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia tirzepatidin mahdollisia differentiaalisia vaikutuksia liiraglutidiin luun vaihtuvuuden tilaan ja kehon koostumuksen parametreihin potilailla, joilla on liikalihavuus, ja tutkia yhteyksiä painonpudotuksen ja erilaisten toimintamekanismien (GLP-1-agonismin verrattuna GIP/GLP-1-synergian) eroihin.

Ensisijainen tavoitteet:

1. Arvioida tirzepatidin vaikutusta luun vaihtuvuustilaan ja luun mineraalitiheyteen liikalihavuuspotilailla.
2. Liraglutidin vaikutusten arvioimiseksi luun vaihtuvuustilaan ja luun mineraalitiheyteen liikalihavuuspotilailla.
3. Vertailla luun aineenvaihdunnan muutoksia kahden interventioryhmän välillä painonpudotuksen erojen säätöjen jälkeen.

Toissijainen - tavoitteet:

1. Arvioida tirzepatidin vaikutusta kehon koostumusparametreihin liikalihavuuden potilailla.
2. Arvioida liiraglutidin vaikutuksia kehon koostumusparametreihin liikalihavuuden potilailla.
3. Kehon koostumusparametrien muutosten vertaamiseksi kahden interventioryhmän välillä painonpudotuksen erojen säätöjen jälkeen.

Tutkimuksen/ kliinisen merkityksen merkitys Tämä tutkimus tarjoaa arvokasta tietoa painonpudotuslääkkeiden vaikutuksista luun terveyteen ja kehon koostumukseen liikalihavuuden kanssa eläville henkilöille. Tulokset voivat vaikuttaa kliinisen käytännön ohjeisiin ja terapeuttisiin lähestymistapoihin liikalihavuuden ja siihen liittyvien komplikaatioiden hallinnassa.

Menetelmä

1. Opintojen suunnittelu:

   Avoin havainnollistava kohorttitutkimus

2. Osallistumiskriteerit:

   Yli 30 -vuotiaat aikuiset BMI: llä ≥40 kg/m²

3. Poissulkemiskriteerit:

   • Tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) ja tyypin 1 diabetes mellitus (T1DM)
   • Krooninen munuaissairaus
   • Maksan vajaatoiminta
   • Sydämen vajaatoiminta
   • Pahanlaatuisuus
   • Aikaisempi bariatrinen tai maha -suolikanavan leikkaus, johon sisältyy suolen ohitus
   • Hallitsematon hypo/hypertyreoosi
   • Hallitsematon hypo/hyperparatyreoosi
   • Raskaus ja imetys
   • Viimeaikainen murtuma (2 vuoden kuluessa)
   • Harvinaiset metaboliset luusairaudet (esim. Pagetin luun tauti, kuitumainen dysplasia, osteopetroosi)
   • Tulehduksellinen niveltulehdus
   • Lääkkeet, jotka voivat vaikuttaa luumarkkereihin: luu-anaboliset aineet, antiresorptiiviset aineet, antiandrogeeniset aineet, K-vitamiiniantagonistit, antipsykoottiset aineet, ehkäisyvälineet, glukokortikoidit (suun kautta annettavat), metotreksaatti, tiatsidit, aromataasi-inhibiittorit jne.)
   • Hemolyyttinen anemia

   Potilaat, joita pidetään tutkimukseen kelvollisiksi ja allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen, käyvät läpi seuraavan tutkimusprotokollan.

4. Tutkimuksen vaiheittainen prosessi on 1 antropometristen parametrien sairaushistorian dokumentointi ja mittaus (korkeus, paino, BMI, vyötärön ja hip-suhde, vyötärön ja korkeussuhde).

   SARC-F-kyselylomakkeen arviointi, lyhytmuotoinen 36 (SF-36) terveystutkimus ja havaittu stressiasteikko-14 esine (PSS-14) (validoitu Kreikan väestölle).

   Bioelektrinen impedanssianalyysi (BIA) lepo metabolinen nopeus (RMR). Tarttuvuus, tuolin jalustan testi ja kävelynopeus. DXA kolmessa luurankopaikassa (lannerangan ja molemmat lonkat), trabekulaarisen luun pistemäärän (TBS) ja koko kehon skannauksen laskeminen.

   Verinäytteet*. Saman ravintoryhmän suunnittelema hypokalorinen ruokavalio, joka tarjoaa energian saanti 20-30% kokonaisenergian menojen alapuolella, kuten lepojen aineenvaihdunta- ja liikuntasuositusten arvioidaan.

   Potilaille määrätään sitten liraglutidia tai tirzepatidia heidän harkintansa ja hoitavan lääkärin valinnan perusteella.

   Jokaisen ryhmän A - liraglutidiryhmän osallistujan viikoittainen arvio annoksen lisääntymismahdollisuuksien arvioimiseksi alkaen 0,6 mg päivittäin, kun asteittainen nousu 0,6 mg, enimmäismääritettyyn annokseen saakka, maksimaalisen kohteen annoksen ollessa 3 mg päivässä.

   Jokaisen ryhmän B jokaisen potilaan kuukausittainen arviointi annoksen lisäyspotentiaalin arvioimiseksi arvioitaessa 2,5 mg viikoittain olevaa annosta, enimmäisannokseksi, enimmäismäärällä annos 10–15 mg viikossa.

   Vieraile 2-seurannassa kolmannen kuukauden sairaushistorian dokumentoinnissa ja antropometristen parametrien mittaamisessa (korkeus, paino, BMI, vyötärö-hip-suhde, vyötärö ja korkeussuhde).

   Bia. Tarttuvuus, tuolin jalustan testi ja kävelynopeus. Verinäytteet*. Potilaat saavat edelleen liiraglutidia tai tirzepatidia. Ruokavalion ja liikuntaohjelman noudattamisen seuraaminen potilaan raporttien perusteella.

   Vieraile 3-seurannassa kuudennen kuukauden sairaushistorian dokumentoinnissa ja antropometristen parametrien mittaamisessa (korkeus, paino, BMI, vyötärön ja hip-suhde, vyötärön ja korkeussuhteen).

   SARC-F-kyselylomakkeen, SF-36 Health Survey ja PSS-14 (35) arviointi (validoitu Kreikan väestölle).

   Bia. Rmr. Tarttuvuus, tuolin jalustan testi ja kävelynopeus. DXA kolmessa luustokohdassa (lannerangan ja molemmat lonkat), TBS: n ja koko kehon skannauksen laskenta.

   Verinäytteet*. Potilaat saavat edelleen liiraglutidia tai tirzepatidia. Ruokavalion ja liikuntaohjelman noudattamisen seuraaminen potilaan raporttien perusteella.

   * Verinäytteenotto CTX: n, P1NP: n, TRAPC5B: n, OC: n, kalsiumin, fosfaatin, albumiinin, alp: n, lisäkilpirauhashormonin (PTH), 25-hydroksivitamiinin D [25 (OH) D], insuliinin kaltaisen kasvukertoimen 1 (IGF1), adiponektiinin, leptiinin välillä ja insuliinin välillä ja insuliinin välillä ja insuliinia. 8 tunnin paastojakso ja rasittavan harjoituksen välttäminen edellisenä päivänä. Premenopausaalisten naisten verenäytteet suoritetaan kuukautiskierron follikulaarivaiheen aikana potilaan kuukautishistorian perusteella.

5. Opiskelua päätepisteet:

   • Ensisijainen päätetapahtuma on tutkia vertailevia muutoksia luun resorptiomerkinnässä CTX 3 kuukauden kohdalla liraglutidilla vs. Tirzepatidi.

   • Toissijaisia päätepisteitä ovat:

     1. kehon painon ja BMI: n muutokset 6 kuukaudessa
     2. BMD- ja kehon koostumusparametrit mitataan DXA -skannauksella lähtötilanteessa ja 6 kuukauden intervention jälkeen.

6. Tietoanalyysi:

   • Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä ANOVA: ta ryhmien vertailuun. Korrelaatio painon ja luun metaboliaindeksien muutosten kanssa arvioidaan myös regressioanalyysillä.
7. Näytteen koon laskenta Näytteen koon laskenta tälle tutkimukselle perustui tyypin I kollageenin (CTX) markkerin C-terminaalisen teleptidin vähiten merkitsevään muutokseen seerumissa kolmen kuukauden kuluttua. Tätä kynnystä käyttämällä tutkijat määrittivät, että riittävän tilastollisen tehon saavuttamiseksi tarvitaan yhteensä 32 potilasta käsivartta kohti (80% tilastollinen teho (väärä negatiivinen), 5%: n virhe (väärä positiivinen). Kun odotettavissa oleva keskeyttämisaste on 10%, noin 36 osallistujaa/ ryhmää kohden tulisi satunnaistaa, mikä varmistaa riittävän voiman CTX-tasojen merkityksellisten muutosten havaitsemiseksi samalla kun otetaan huomioon biomarkkerivasteen mahdollinen vaihtelu.
8. Rekrytointikeskukset Laikο General Hospital, Ateenan Ateenan lääketieteellinen keskus Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos -sairaala

9. Näytteen keräämisen ja paastotilan prosessoinnin protokolla: Verinäytteet kerätään yön yli. Voimakas harjoittelu vältetään päivänä ennen näytteen keräämistä.

   Kokoelman ajoitus: Näytteet kerätään klo 7.30–10.00 A.M. Näytetyyppi: Seerumia ja EDTA -plasmaa käytetään. Näytteenkäsittely: Näytteet sentrifugoivat välittömästi ja seerumi ja plasma erotetaan ja säilytetään alikvooteiksi. Hemolyysi vältetään käsittelyn aikana.

   Varastointiolosuhteet: Näytteitä säilytetään ≤ 20 ° C: ssa analyysiin saakka. Pitkäaikaisessa varastossa, joka ylittää kolme kuukautta CTX-I: lle ja kuusi kuukautta PINP: lle, näytteet ylläpidetään ≤-70 ° C: ssa.

   Sulatus ja valmistus: Sulatut näytteet sekoitetaan perusteellisesti inversiolla ennen analyysiä. Sentrifugointi suoritetaan tarvittaessa hiukkasten poistamiseksi.

   Valvonnan johdonmukaisuus: Sama näytetyyppi ja identtiset käsittelyolosuhteet ylläpidetään potilaan seurantaa varten.

   Sarjanäytteiden eräanalyysi: sarjanäytteet jäädytetään ja analysoidaan yhdessä samassa erässä.

10. Etiikka Ateenan Laikon yleissairaalan eettinen komitea ja Ateenan lääketieteellisen koulun ja Ateenan yliopiston eettinen komitea tarkistaa ja hyväksytään ennen aloittamista. Se toteutetaan Helsingin julistuksessa esitettyjen eettisten periaatteiden mukaisesti, mikä varmistaa osallistujien oikeuksien, turvallisuuden ja hyvinvoinnin suojelemisen. Kaikki osallistujat tarjoavat tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumista, ja tutkimus noudattaa kaikkia asiaankuuluvia sääntely- ja institutionaalisia ohjeita kliinistä tutkimusta varten.
11. Käsittelyominaisuudet:

1. Aikajana: Rekrytointi: 6 kuukautta; Voidaan pidentää 12 kuukauden tietojen analysointia: 3 kuukauden kirjoitus: Ainakin 2 vuotta

2. Budjetti: laaditaan yksityiskohtainen budjetti, joka kattaa henkilöstökustannukset, laboratoriotestit, osallistujien kannustimet ja tietojen analysointi.

Päätelmä:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on täyttää tiedon aukko siitä, kuinka erilaiset liikalihavuuden toimenpiteet vaikuttavat luun aineenvaihduntaan, mikä on ratkaisevan tärkeää liikalihavuuden kannalta elävien ihmisten kattavien hoitoprotokollien kehittämisessä.