Tirzepatid vs liraglutid v kosti (TiLi-BONE)

Název studie Srovnávací zkoumání změn složení těla a markerů kostního obratu u lidí s obezitou po léčbě tirzepatidem versus liraglutid. Prospektivní kohortová studie.

Hypotéza výzkumu:

Vyšetřovatelé předpokládají, že léčba tirzepatidem versus liraglutid přinese odlišné účinky na markery obratu kostí a složení těla, nezávisle na velikosti úbytku hmotnosti v důsledku různých molekulárních mechanismů účinku.

Klíčová slova obezita, metabolismus kostí, složení těla, štíhlá hmota, hmota volného tuku, hmota tuku, tirzepatid, liraglutid, CTX, P1NP, Trap5b

Úvod Obezita je rostoucí globální zdravotní problém spojený s různými metabolickými poruchami, včetně hypertenze, diabetu, metabolického syndromu, nealkoholického mastného onemocnění jater, spánkové apnoe a nakonec kardiovaskulárních příhod. Obezita byla také spojena s osteoporózou a vysokým rizikem zlomenin křehkosti. Tento vztah však zůstává složitý, protože zahrnuje více faktorů, včetně mechanického zatížení z tělesné hmotnosti, typu a distribuce tukové tkáně, nerovnováhy v příjmu živin a širokou škálu cytokinů (adipokiny) a hormonů vylučovaných tukovou tkáň. Na druhé straně je rychlý a podstatný úbytek hmotnosti spojeno s významným snížením hustoty minerálů kostí (BMD), osteomalacií a zvýšeným rizikem zlomenin křehkosti. Assessment of bone turnover status can be reliably assessed by circulating levels of bone turnover markers (BTMs) such as the bone resorption markers C-terminal telopeptide of type I (CTX), and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP5b), which evaluates bone resorptive capacity and is not influenced by renal clearance and bone formation markers such as procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP). Klinické studie prokázaly, že úbytek hmotnosti vyvolané stravou je spojeno se zhoršením metabolismu kosti, jak ukazuje změny v BTMS a měřením rentgenové absorpce s duální energií (DXA) BMD. Kromě toho je známo, že bariatrické řízení obezity, zejména malabsorptivní chirurgické modality, zvyšuje riziko zlomenin dva roky po operaci. Ošetření hubnuté ztráty, jako je liraglutid, první injekční glukagonský peptid-1 (GLP-1) agonista agonista schválených pro obezitu, a tirzepatid, duální GLP-1/glukóza závislá na inzulinotropickém polypeptidu (GIP), která byla nedávno schválena americkým potravinářským a agenturou) a agonista pro léčbu a agenturou pro léčbu a agenturou pro ošetření s agenturou pro léčbu a agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou pro léčbu agenturou FD Účinnost při řízení hmotnosti, ale jejich účinky na metabolismus kostí nejsou zcela pochopeny. Podávání liraglutidu u diabetických myší zlepšuje zdraví kostí změnou hladin BTMS CTX, osteoprotegerinu (OPG), osteokalcinu (OC), alkalinní fosfatázy (ALP) a prokolagen typu 1 N-terminální propeptid (P1NP), a zlepšuje kostní architekturu. Podobně se u myší modelů s glukokortikoid indukovanou osteoporózou (GIOP) při léčbě liraglutidu, BMD a kostní mikroarchitektura zlepšuje se snížením BTM, jako je tartrát-odolná kyselina fosfatáza typu 5B (TRACP-5B) a CTX a v ALP a OPG. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u 56 jedinců s diabetem (průměrný věk: 63 let) ukázala, že liraglutid v dávce 1,8 mg neovlivnil metabolismus kostí navzdory snížení tělesné hmotnosti. Další randomizovaná kontrolovaná studie 37 žen s obezitou (průměrný věk 46 let, BMI 34 kg/m2), které ztratily 12% tělesné hmotnosti po 12týdenní dietě s nízkým obsahem kalorií a byly následně randomizovány na placebo nebo liraglutid po dávce 1,2 mg, zjistila, že liraglutid na P1np hladinu o 16% zvýšil jeho pozitivní účinky na kostní účinky. Klinické údaje o účincích liraglutidu na metabolismus kostí jsou však omezené. Pokud jde o tirzepatid, zdá se, že výrazný úbytek hmotnosti z jeho podávání má neutrální účinek na kostní hmotu a mikroarchitekturu u diabetických myší bez významných změn v BTM. V současné době však nejsou k dispozici žádná klinická data týkající se účinku tirzepatidu na metabolismus kosti. Znepokojení je však to, že kombinace GLP-1 a GIP, která vede k většímu úbytku hmotnosti, může mít odlišný dopad na metabolismus kosti než samotné agonisté GLP-1.

Nezbytnost/ originalita Dostupná studie člověka v populacích s diabetem a obezitou jsou omezeny, přičemž nejvíce dosáhne maximální dávky liraglutidu v 1,8 mg denně a nevede k významným asociacím hubnutí s metabolismem kostí. Neexistují žádné studie s tirzepatidem člověka týkající se jeho dopadu na metabolismus kostí.

Nezbytnost a originalita studie spočívá v tom, že žádný předchozí výzkum nezkoumal účinky tirzepatidu (v maximálních dávkách 10 -15 mg týdeníku) a liraglutidu (v dávce 3 mg denně) na jak parametry složení těla, tak u metabolismu kostí u jedinců s obezitou.

Cílem této studie je prozkoumat potenciální diferenciální účinky tirzepatidu versus liraglutid na stav obratu kosti a parametry složení těla u pacientů žijících s obezitou a prozkoumat asociaci s rozdíly v rozsahu hubnutí a různými mechanismy účinku (GLP-1 agonismus versus GLP-1).

Primární - cíle:

1. Vyhodnotit dopad tirzepatidu na stav obratu kosti a hustotu minerálů kostí u pacientů s obezitou.
2. Posoudit účinky liraglutidu na stav obratu kosti a hustotu minerálů v kostech u pacientů s obezitou.
3. Porovnání změn metabolismu kosti napříč dvěma intervenčními skupinami po úpravách pro rozdíly v hubnutí.

Sekundární - cíle:

1. Vyhodnotit dopad tirzepatidu na parametry složení těla u pacientů s obezitou.
2. Posoudit účinky liraglutidu na parametry složení těla u pacientů s obezitou.
3. Porovnání změn parametrů složení těla napříč 2 intervenčními skupinami po úpravách pro rozdíly v hubnutí.

Význam studie/ klinické relevance Tento výzkum poskytne cenné údaje týkající se účinků léků na hubnutí na zdraví kostí a složení těla u jedinců žijících s obezitou. Zjištění mohou ovlivnit pokyny pro klinickou praxi a terapeutické přístupy při řízení obezity a souvisejících komplikací.

Metodologie

1. Návrh studie:

   Studie observační kohorty s otevřenou značkou

2. Začlenění kritéria-účastníci:

   Dospělí ve věku více než 30 let s BMI ≥ 40 kg/m²

3. Kritéria pro vyloučení:

   • Diabetes mellitus typu 2 (T2DM) a diabetes mellitus typu 1 (T1DM)
   • Chronické onemocnění ledvin
   • Selhání jater
   • Selhání srdce
   • Koexistence malignity
   • Předchozí bariatrická nebo gastrointestinální chirurgie zahrnující střevní bypass
   • Nekontrolovaný hypo/hypertyreóza
   • Nekontrolovaný hypo/hyperparatyreóza
   • Těhotenství a laktace
   • Nedávná zlomenina (do 2 let)
   • Vzácná metabolická onemocnění kostí (např. Pagetova choroba kosti, vláknitá dysplazie, osteopetróza)
   • Zánětlivá artritida
   • Léky, které mohou ovlivnit kostní markery: kostní anabolická činidla, antiresorpční činidla, antiandrogenní činidla, antagonisté vitamínu K, antipsychotická činidla, antipceptivy, glukokortikoidy (orální), methotrexát, thiazidy, inhibitory aromatázy atd.)
   • Hemolytická anémie

   Pacienti, kteří budou považováni za způsobilé pro studii a podepsají formulář informovaného souhlasu, podstoupí následující výzkumný protokol.

4. Proces krok za krokem studie navštěvujte 1 dokumentaci lékařské historie a měření antropometrických parametrů (výška, hmotnost, BMI, poměr pasu k hitu, poměr pasu a výšky).

   Posouzení dotazníku SARC-F, krátké formy 36 (SF-36) zdravotního průzkumu a vnímaného stresového měřítka-14 položek (PSS-14) (ověřeno pro řeckou populaci).

   Analýza bioelektrické impedance (BIA) klidová metabolická rychlost (RMR). Síla přilnavosti, test stojanu na židle a rychlost chůze. DXA na třech kosterních místech (bederní páteř a obě boky), výpočet trabekulárního skóre kostí (TBS) a skenování celého těla.

   Vzorkování krve*. Hypocalorická strava navržená stejným dietním týmem, která poskytuje příjem energie o 20-30% pod celkovými energetickými výdaji, jak se odhaduje z klidové metabolické a cvičební doporučení.

   Pacienti pak budou předepsáni liraglutid nebo tirzepatid na základě jejich uvážení a výběru jejich léčebného lékaře.

   Týdenní odhad každého účastníka ze skupiny A - Liraglutidové skupiny za účelem posouzení potenciálu zvýšení dávky počínaje počáteční dávkou 0,6 mg denně, s přírůstkovým nárůstem o 0,6 mg, až do maximální tolerované dávky, s maximální cílovou dávkou 3 mg za den.

   Měsíční odhad každého pacienta ze skupiny skupiny B - tirzepatidy k posouzení potenciálu zvýšení dávky, počínaje počáteční dávkou 2,5 mg týdeně, až po maximální tolerovanou dávku, s maximální cílovou dávkou 10-15 mg týdně.

   Navštivte 2-sledovací dokumentaci ve 3. měsíci lékařské anamnézy a měření antropometrických parametrů (výška, hmotnost, BMI, poměr pasu k hitu, poměr pasu k výšce).

   Bia. Síla přilnavosti, test stojanu na židle a rychlost chůze. Vzorkování krve*. Pacienti nadále dostávají liraglutid nebo tirzepatid. Sledování dodržování dietního a cvičebního programu na základě zpráv pacienta.

   Navštivte 3-sledovací dokumentaci v oblasti lékařské historie 6. měsíce a měření antropometrických parametrů (výška, hmotnost, BMI, poměr pasu k hitu, poměr pasu k výšce).

   Posouzení dotazníku SARC-F, průzkumu SF-36 Health A Survey a PSS-14 (35) (ověřeno pro řeckou populaci).

   Bia. Rmr. Síla přilnavosti, test stojanu na židle a rychlost chůze. DXA na třech kosterních místech (bederní páteř a obě boky), výpočet TBS a skenování celého těla.

   Vzorkování krve*. Pacienti nadále dostávají liraglutid nebo tirzepatid. Sledování dodržování dietního a cvičebního programu na základě zpráv pacienta.

   * Vzorkování krve pro stanovení CTX, P1NP, Trapc5b, OC, vápníku, fosfátu, albuminu, Alp, paratyroidní hormonu (PTH), 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) d], inzulín-podobný růstový faktor 1 (Igf1), adiponektin, Leptin, a po 10 a.m. 8hodinové období půstu a vyhýbání se namáhavému cvičení předchozí den. U premenopauzálních žen bude odběr krve prováděn během folikulární fáze menstruačního cyklu na základě menstruační historie pacienta.

5. Koncové body studie:

   • Primárním koncovým bodem je prozkoumat srovnávací změny v ctx resorpční markeru kosti po 3 měsících s liraglutidem vs. tirzepatidem.

   • Sekundární koncové body zahrnují:

     1. Změny tělesné hmotnosti a BMI po 6 měsících
     2. Parametry složení BMD a těla měřené skenováním DXA na začátku a po 6 měsících intervence.

6. Analýza dat:

   • Statistická analýza bude provedena pomocí ANOVA pro srovnání skupin. Korelace se změnami indexů metabolismu hmotnosti a kostí bude také hodnocena pomocí regresní analýzy.
7. Výpočet velikosti vzorku Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii byl založen na nejméně významné změně (LSC) C-terminálního telopeptidu marku kolagenu typu I v séru po třech měsících. Pomocí této prahové hodnoty vyšetřovatelé zjistili, že k dosažení odpovídající statistické síly (80% statistická síla (falešně negativní), 5% chyba (falešně pozitivní) bude zapotřebí celkem 32 pacientů na rameno. S očekávanou mírou předčasného ukončení studia 10%by mělo být asi 36 účastníků/ na skupinu randomizováno, což zajišťuje dostatečnou energii pro detekci smysluplných změn v hladinách CTX a zároveň účtování potenciální variability v reakci biomarkerů.
8. Náborová střediska Laikο General Hospital, Atény Atény lékařské centrum Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protokol pro sběr vzorků a zpracování nalačno: Vzorky krve se shromažďují po rychlém půstu přes noc. Den před sběrem vzorků se vyhýbá intenzivnímu cvičení.

   Načasování sběru: Vzorky se shromažďují mezi 7:30 a 10:00 A.M. Typ vzorku: Používají se sérum a plazma EDTA. Zpracování vzorku: Vzorky jsou okamžitě odstředěny a sérové a plazma se oddělují a ukládají do alikvotů. Během manipulace se vyhýbá hemolýze.

   Podmínky skladování: Vzorky jsou uloženy při ≤ 20 ° C až do analýzy. Pro dlouhodobé skladování přesahující tři měsíce pro CTX-I a šest měsíců pro PINP jsou vzorky udržovány při ≤ 70 ° C.

   Rozmrazení a příprava: Vzorky rozmrazení jsou před analýzou důkladně smíchány inverzí. V případě potřeby se provádí centrifugace k odstranění částic.

   Konzistence při monitorování: Pro sledování pacientů jsou udržovány stejný typ vzorku a identické podmínky pro manipulaci.

   Dávková analýza sériových vzorků: Sériové vzorky jsou zmrazeny a analyzovány společně ve stejné dávce.

10. Etika Studie bude před zahájením přezkoumána a schválena Etickou komisí Laiko General Hospital of Athéns a Etická komise lékařské fakulty a Kapodistrian University of Athéns. Bude provedeno v souladu s etickými principy uvedenými v Helsinském deklaraci, což zajistí ochranu práv, bezpečnosti a pohody účastníků. Všichni účastníci budou před zápisem poskytovat informovaný souhlas a studie bude dodržovat všechny relevantní regulační a institucionální pokyny pro klinický výzkum.
11. Schopnosti zpracování:

1. Časová osa: Nábor: 6 měsíců; může být prodloužena až do 12 měsíců analýza dat: 3 měsíce autorství: alespoň 2 roky

2. Rozpočet: Bude připraven podrobný rozpočet, který bude zahrnovat personální náklady, laboratorní testy, pobídky účastníků a analýzu dat.

Závěr:

Cílem tohoto výzkumu je zaplnit mezeru ve znalostech o tom, jak různé intervence obezity ovlivňují metabolismus kostí, což je zásadní pro vývoj komplexních léčebných protokolů pro lidi žijící s obezitou.