Тирзепатид против лираглутида в кости (TiLi-BONE)

Название исследования Сравнительное исследование изменений в составе тела и маркеров оборота костей у людей с ожирением после лечения тирзепатидом по сравнению с лираглутидом. Проспективное когортное исследование.

Гипотеза исследования:

Исследователи предполагают, что лечение тирзепатидом по сравнению с лираглутидом даст четкое влияние на маркеры оборота кости и состава тела, независимо от величины потери веса из -за различных молекулярных механизмов действия.

Ключевые слова Ожирение, метаболизм костей, состав тела, мышечная масса, масса свободного жира, жирная масса, тирзепатид, лираглутид, CTX, P1NP, TRAP5B

Введение ожирение является растущей глобальной проблемой здоровья, связанной с различными метаболическими расстройствами, включая гипертонию, диабет, метаболический синдром, неалкогольные жировые заболевания печени, апноэ во сне и, в конечном счете, сердечно-сосудистые события. Ожирение также было связано с остеопорозом и высоким риском переломов хрупкости. Однако эта связь остается сложной, поскольку она включает в себя несколько факторов, включая механическую нагрузку от массы тела, тип и распределение жировой ткани, дисбаланс при потреблении питательных веществ и широкий спектр цитокинов (адипокины) и гормонов, секретируемых жировой тканью. С другой стороны, быстрая и существенная потеря веса связана со значительным снижением минеральной плотности кости (BMD), остеомаляции и повышенным риском переломов хрупкости. Оценка статуса оборота кости можно надежно оцениваться с помощью циркулирующих уровней маркеров оборота кости (BTM), таких как маркеры резорбции кости C-концевой телопептид типа I (CTX) и устойчивый (P1NP). Клинические испытания продемонстрировали, что вызванная диетой потеря веса связана с ухудшением метаболизма кости, о чем свидетельствуют изменения в BTM и измерения рентгеновской поглощения рентгеновских лучей (DXA) BTMS. Кроме того, известно, что бариатрическое лечение ожирения, особенно малабсорпционные хирургические методы, увеличивает риск переломов через два года после операции. Обработки по ухудению веса, такие как лираглутид, первый инъецируемый глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) агонист, одобренный для ожирения, и тирзепатид, двойной GLP-1/глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (GIP), недавно одобренные Abgies Adgination FDA), а для агонистов Europe-для агонистов Europe, для агонистов EURESE), а для агонистов по обращению с EuRESE), а для агонистов, а также A-Агонист в обращении с Eu-для лечения E-для агонистов E-обращений)-FDA) рецепты E-для агонистов E-для лечения E-для лечения европейских средств. показал эффективность в управлении весом, но их влияние на метаболизм костей не до конца понятно. Введение лираглутида у мышей с диабетом улучшает здоровье костей, изменяя уровни BTMS CTX, остеопротегерина (OPG), остеокальцина (OC), щелочной фосфатазы (ALP) и Procollagen типа 1-терминального пропепта (P1NP), восстановления числа osteoclests-и уравновешивают архитектуру и улавливают и уравновешивают и уравновешивают. Аналогичным образом, у мышей моделей с глюкокортикоидным индуцированным остеопорозом (GIOP) при обработке лираглутида улучшается микроархитектура кости, при этом снижение BTM, таких как устойчивая к тартрату кислотной фосфатазы типа 5B (TRACP-5B) и CTX и увеличивается в ALP и OPG. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 56 человек с диабетом (средний возраст: 63 года) показал, что лираглутид в дозе 1,8 мг не влиял на метаболизм кости, несмотря на снижение массы тела. Другое рандомизированное контролируемое исследование 37 женщин с ожирением (средний возраст 46 лет, ИМТ 34 кг/м2), которые потеряли 12% от массы тела после 12-недельной диеты с низким содержанием калорий и впоследствии были рандомизированы до плацебо или лираглутида при дозе 1,2 мг, обнаружили, что лираглутид повышал уровень P1NP на 16%, что выделяет его положительные воздействия на метабколс на кость на уровнях в течение положительных воздействий на кость на уровнях. Тем не менее, клинические данные о влиянии лираглутида на метаболизм кости ограничены. Что касается тирзепатида, выраженная потеря веса от его введения, по -видимому, оказывает нейтральное влияние на костную массу и микроархитектуру у мышей с диабетом, без существенных изменений в BTMS. Тем не менее, в настоящее время нет клинических данных о влиянии тирзепатида на метаболизм кости. Однако обеспокоенность заключается в том, что комбинация GLP-1 и GIP, что приводит к большей потере веса, может оказать другое влияние на метаболизм кости, чем только агонисты GLP-1.

Необходимость/ оригинальность Доступные исследования на людях в популяциях с диабетом и ожирением ограничены, причем большинство из них достигают максимальной дозы лираглутида в 1,8 мг в день и не приводят к значительным ассоциациям потери веса с метаболизмом кости. Нет никаких исследований на людях с тирзепатидом, касающимися его влияния на метаболизм кости.

Необходимость и оригинальность исследования заключается в том, что ни одно предыдущее исследование не изучало влияние тирзепатида (в максимальных дозах 10-15 мг еженедельно) и лираглутида (при дозе 3 мг в день) как на параметры состава тела, так и метаболизм кости у людей с ожирением.

Цель настоящего исследования состоит в том, чтобы исследовать потенциальные дифференциальные эффекты тирзепатида по сравнению с лираглутидом на статус оборота кости и параметры состава тела у пациентов, живущих с ожирением, и изучить связь с различиями в масштабах потери веса и различными механизмами действия (агонизм GLP-1 против гип/GLP-1).

Первичные - цели:

1. Оценить влияние тирзепатида на статус оборота кости и плотность минералов кости у пациентов с ожирением.
2. Чтобы оценить влияние лираглутида на статус оборота кости и плотность минералов кости у пациентов с ожирением.
3. Чтобы сравнить изменения в метаболизме кости в двух группах вмешательства, после корректировки различий в потере веса.

Вторичная - Цели:

1. Оценить влияние тирзепатида на параметры состава тела у пациентов с ожирением.
2. Чтобы оценить влияние лираглутида на параметры состава тела у пациентов с ожирением.
3. Чтобы сравнить изменения в параметрах состава тела в двух группах вмешательства, после корректировки различий в потере веса.

Значение исследования/ клинической значимости Это исследование предоставит ценные данные о влиянии лекарств от ухудшения веса на здоровье костей и состав тела у людей, живущих с ожирением. Результаты могут влиять на руководящие принципы клинической практики и терапевтические подходы в лечении ожирения и связанных с ним осложнений.

Методология

1. Учебный дизайн:

   Обсервационное когортное исследование с открытой маркой

2. Критерии включения.

   Взрослые в возрасте старше 30 лет с ИМТ ≥40 кг/м²

3. Критерии исключения:

   • Сахарный диабет 2 типа (T2DM) и сахарный диабет 1 типа (T1DM)
   • Хроническая болезнь почек
   • Печеночная недостаточность
   • Сердечная недостаточность
   • Злокачественная опухоль
   • Предыдущая бариатрическая или желудочно -кишечная хирургия с участием кишечного обхода
   • Неконтролируемый гипо/гипертиреоз
   • Неконтролируемый гипо/гиперпаратиреоз
   • Беременность и лактация
   • Недавний перелом (в течение 2 лет)
   • Редкие метаболические заболевания костей (например, болезнь кости Педжета, фиброзная дисплазия, остеопетроз)
   • Воспалительный артрит
   • Препараты, которые могут влиять на костные маркеры: костинаболические агенты, антирезорптивные агенты, антиандрогенные агенты, антагонисты витамина К, антипсихотические агенты, противорецептивы, глюкокортикоиды (оральные), метотрексат, тиазиды, ингибиторы ароматазы и т. Д.)
   • Гемолитическая анемия

   Пациенты, которые будут считаться подходящими для исследования и подписывают форму информированного согласия, будут подвергаться следующему протоколу исследования.

4. Пошаговый процесс исследуемого визита 1 Документация по истории болезни и измерение антропометрических параметров (высота, вес, ИМТ, соотношение талии к хипа, отношение талии к высоте).

   Оценка анкеты SARC-F, короткая форма 36 (SF-36) Обследование здоровья и воспринимаемая шкала стресса-14 пункт (PSS-14) (подтвержденная для греческой популяции).

   Анализ биоэлектрического импеданса (BIA) Скорость метаболизма покоя (RMR). Сила сцепления, тест на стул и скорость походки. DXA в трех скелетных участках (поясничный позвоночник и оба бедра), расчет баллов трабекулярной кости (TBS) и сканирования всего тела.

   Проблема крови*. Гипокалорическая диета, разработанная той же диетической командой, обеспечивающая энергоемкость на 20-30% ниже общего расхода энергии, как оценивается по скорости метаболизма и рекомендациям по физическим упражнениям.

   Затем пациентам будет назначаться лираглутид или тирзепатид на основе их усмотрения и выбора их лечащего врача.

   Еженедельная оценка каждого участника из группы группы A - Liraglutide для оценки потенциала увеличения дозировки, начиная с начальной дозы 0,6 мг в день, с дополнительным увеличением 0,6 мг до максимальной переносимой дозы с максимальной дозой -мишенью 3 мг в день.

   Ежемесячная оценка каждого пациента из группы B -тирзепатида для оценки потенциала для увеличения дозы, начиная с начальной дозы 2,5 мг в неделю, до максимальной переносимой дозы, с максимальной дозой целевой дозы 10-15 мг в неделю.

   Посетите 2-й вверх в течение 3-го месяца документация по истории болезни и измерение антропометрических параметров (высота, вес, ИМТ, соотношение талии и хипа, соотношение талии к высоте).

   Биа Сила сцепления, тест на стул и скорость походки. Проблема крови*. Пациенты продолжают получать лираглутид или тирзепатид. Мониторинг соблюдения программы диеты и упражнений на основе отчетов пациента.

   Посетите 3-й вверх в течение 6-го месяца документация по истории болезни и измерение антропометрических параметров (высота, вес, ИМТ, соотношение талии и хипа, соотношение талии к высоте).

   Оценка анкеты SARC-F, SF-36 Sevelode и PSS-14 (35) (подтвержденная для греческой популяции).

   Биа Rmr. Сила сцепления, тест на стул и скорость походки. DXA в трех скелетных участках (поясничный позвоночник и оба бедра), расчет TBS и сканирования всего тела.

   Проблема крови*. Пациенты продолжают получать лираглутид или тирзепатид. Мониторинг соблюдения программы диеты и упражнений на основе отчетов пациента.

   * Отбор проб крови для определения CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, кальция, фосфата, альбумина, ALP, гормона паращитовидной железы (PTH), 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D], инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), адипонектин, липтин и инсулин будут проходить в течение 7 часов. 8-часовой период поста и предотвращение напряженных упражнений в предыдущий день. Для женщин в пременопаузе отбор проб крови будет проводиться во время фолликулярной фазы менструального цикла на основе менструальной истории пациента.

5. Изучите конечные точки:

   • Первичной конечной точкой является изучение сравнительных изменений в маркере резорбции кости CTX через 3 месяца с лираглутидом против тирзепатида.

   • Вторичные конечные точки включают:

     1. Изменения в массе тела и ИМТ через 6 месяцев
     2. BMD и параметры состава тела, измеренные с помощью сканирования DXA на исходном уровне и после 6 месяцев вмешательства.

6. Анализ данных:

   • Статистический анализ будет выполняться с использованием ANOVA для сравнения между группами. Корреляция с изменениями веса и индексов метаболизма кости также будет оцениваться с использованием регрессионного анализа.
7. Расчет размера выборки Расчет размера выборки для этого исследования основывался на наименее значимых изменениях (LSC) C-концевого телопептида коллагена I типа (CTX) в сыворотке через три месяца. Используя этот порог, исследователи определили, что для достижения адекватной статистической мощности потребуется в общей сложности 32 пациента на руку (негативная мощность 80% (ложная отрицательная), 5% ошибка (ложная положительная). При ожидаемой скорости отсева 10%следует рандомизировать около 36 участников/ на группу, что обеспечивает достаточную мощность для выявления значимых изменений уровней CTX при составлении потенциальной изменчивости в ответе биомаркера.
8. Центры по подбору персонала Laikο Общая больница, Медицинский центр Афин Афин Sotiria больница общего профиля 251 Hellenic Air Force & VA больница Евангелимос.

9. Протокол для сбора образцов и обработки статуса поста: образцы крови собираются после быстрого ночного. Сильные упражнения избегают в день до сбора образцов.

   Время сбора: образцы собираются с 7:30 до 10:00 утра. Пример типа: используются сыворотка и плазма ЭДТА. Обработка образцов: образцы центрифугируют немедленно, а сыворотка и плазма разделены и хранятся в аликвотах. Гемолиз избегают во время обработки.

   Условия хранения: образцы хранятся при ≤-20 ° C до анализа. Для долгосрочного хранения, превышающего три месяца для CTX-I и шести месяцев для PINP, образцы поддерживаются при ≤70 ° C.

   Оттаивание и подготовка: оттаиваемые образцы тщательно смешиваются с помощью инверсии перед анализом. Центрифугирование выполняется для удаления частиц при необходимости.

   Последовательность в мониторинге: тот же тип выборки и идентичные условия обработки поддерживаются для мониторинга пациентов.

   Пакетный анализ последовательных образцов: последовательные образцы заморожены и анализируются коллективно в одной и той же партии.

10. Этика. Исследование будет рассмотрено и одобрено комитетом по этике больницы общего профиля Лайко Афин и комитетом по этике Медицинской школы Национального и Каподистрианского университета Афин до начала. Он будет проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в Декларации Хельсинки, обеспечивая защиту прав, безопасности и благополучия участников. Все участники предоставят информированное согласие до зачисления, и исследование будет придерживаться всех соответствующих нормативных и институциональных руководств для клинических исследований.
11. Обработка возможностей:

1. Сроки: набор: 6 месяцев; может быть продлен до 12 месяцев. Анализ данных: 3 месяца авторство: не менее 2 лет

2. Бюджет: будет подготовлен подробный бюджет, охватывающий расходы на персонал, лабораторные испытания, стимулы участников и анализ данных.

Заключение:

Это исследование направлено на то, чтобы заполнить пробел в знаниях относительно того, как различные вмешательства на ожирение влияют на метаболизм костей, что имеет решающее значение для разработки комплексных протоколов лечения для людей, живущих с ожирением.