Tirzepatid vs liraglutid i bein (TiLi-BONE)

Tittelen på studien Sammenlignende undersøkelse av endringer i kroppssammensetning og beinomsetningsmarkører hos personer med overvekt etter behandling med tirzepatid kontra liraglutid. En prospektiv kohortstudie.

Forskningshypotese:

Etterforskerne antar at behandlingen med tirzepatid kontra liraglutid vil gi distinkte effekter på markører av beinomsetning og kroppssammensetning, uavhengig av størrelsen på vekttap på grunn av forskjellige molekylære virkningsmekanismer.

Nøkkelord overvekt, benmetabolisme, kroppssammensetning, mager masse, fri fettmasse, fettmasse, tirzepatid, liraglutid, CTX, P1NP, TRAP5B

Introduksjon Overvekt er et økende globalt helseproblem, assosiert med forskjellige metabolske lidelser, inkludert hypertensjon, diabetes, metabolsk syndrom, alkoholfri fet leversykdom, søvnapné og til slutt kardiovaskulære hendelser. Overvekt har også vært knyttet til osteoporose og høy risiko for skjørt brudd. Imidlertid forblir dette forholdet komplekst, ettersom det involverer flere faktorer, inkludert mekanisk belastning fra kroppsvekt, type og fordeling av fettvev, ubalanser i næringsinntaket og et bredt utvalg av cytokiner (adipokiner) og hormoner som skilles ut av fettvevet. På den annen side er raskt og betydelig vekttap assosiert med en betydelig reduksjon i benmineraltetthet (BMD), osteomalacia og økt risiko for skjørt brudd. Vurdering av beinomsetningsstatus kan vurderes pålitelig ved sirkulerende nivåer av beinomsetningsmarkører (BTMS) som benresorpsjonsmarkørene C-terminal telopeptid av type I (CTX), og tartrat-resistent syre-fosfat (TRAP5B), som evaluerer benbehov og benkapasitet og narrær rensing av benkapasitet og er i narrering av benkapasitet og er i narrering av benkehelling og er i narrasjon og er i narrat og er i narratet og er i en avstand til å få en avstand til å få en avstand og benke narrangere og er i narrangere og benke narrangere og er. Propeptid (P1NP). Kliniske studier har vist at kostholdsindusert vekttap er assosiert med forverring av benmetabolismen, som indikert av endringer i BTMS og dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) målinger av BMD. I tillegg er bariatrisk håndtering av overvekt, spesielt malabsorptive kirurgiske modaliteter, kjent for å øke risikoen for brudd på to år postoperativt. Vekttapbehandlinger som liraglutid, det første injiserbare glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonisten godkjent for overvekt, og tirzepatid, et dobbelt GLP-1/glukoseavhengig insulinotropisk, medisiner (GIP) -mat for å ha en stoff (GIP). har vist effekt i vekthåndtering, men deres effekter på benmetabolismen er ikke helt forstått. Liraglutidadministrasjon hos diabetiske mus forbedrer beinhelsen, ved å endre nivåene av BTMS CTX, osteoprotegerin (OPG), osteocalcin (OC), alkalisk fosfatase (ALP) og procollagen type 1 N-terminal propept (P1NP). Tilsvarende, i musemodeller med glukokortikoidindusert osteoporose (GIOP) under liraglutidbehandling, forbedres BMD og benmikroarkitektur En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert klinisk studie av 56 individer med diabetes (gjennomsnittsalder: 63 år) viste at liraglutid i en dose på 1,8 mg ikke påvirket benmetabolismen til tross for en reduksjon i kroppsvekt. En annen randomisert kontrollert studie av 37 kvinner med overvekt (gjennomsnittsalder 46 år, BMI 34 kg/m2) som mistet 12% av kroppsvekten etter et 12-ukers lavkalori kosthold og ble deretter randomisert til placebo eller liraglutid ved en dose på 1,2 mg, fant at liraglutid økte P1NP-nivåer ved 16% av 16% av 16% av 16% av den positive effekten av den positive effekten av den positive effekten av den positive effekten. Likevel er kliniske data om effekten av liraglutid på benmetabolismen begrenset. Når det gjelder tirzepatid, ser det utpreget vekttap fra administrasjonen ut til å ha en nøytral effekt på beinmasse og mikroarkitektur hos diabetiske mus, uten signifikante endringer i BTMS. Imidlertid er det foreløpig ingen kliniske data tilgjengelige angående tirzepatideffekt på benmetabolismen. Bekymringen er imidlertid at kombinasjonen av GLP-1 og GIP, som fører til større vekttap, kan ha en annen innvirkning på benmetabolismen enn GLP-1-agonister alene.

Nødvendighet/ originalitet De tilgjengelige menneskelige studiene i populasjoner med diabetes og overvekt er begrenset, og de fleste når en maksimal dose liraglutid i 1,8 mg daglig og ikke resulterer i betydelige vekttap assosiasjoner til benmetabolisme. Det er ingen menneskelige studier med tirzepatid angående dens innvirkning på benmetabolismen.

Nødvendigheten og originaliteten til studien ligger i det faktum at ingen tidligere forskning har undersøkt effekten av tirzepatid (ved maksimale doser på 10-15 mg ukentlig) og liraglutid (ved dose på 3 mg daglig) på både kroppssammensetningsparametere og benmetabolisme hos individer med overvekt.

Målet med den nåværende studien er å undersøke de potensielle differensielle effektene av tirzepatid kontra liraglutid på beinomsetningsstatus og kroppssammensetningsparametere hos pasienter som lever med overvekt og utforske assosiasjonen med forskjeller i størrelsen på vekttap og de forskjellige virkningsmekanismene (GLP-1 agonisme kontra GIP/GLP-1 Synergy).

Primær - Mål:

1. For å evaluere virkningen av tirzepatid på beinomsetningsstatus og benmineraltetthet hos pasienter med overvekt.
2. For å vurdere effekten av liraglutid på beinomsetningsstatus og benmineraltetthet hos pasienter med overvekt.
3. For å sammenligne endringene i benmetabolisme i de to intervensjonsgruppene, etter justeringer for forskjellene i vekttap.

Sekundær - Mål:

1. For å evaluere virkningen av tirzepatid på kroppssammensetningsparametere hos pasienter med overvekt.
2. For å vurdere effekten av liraglutid på kroppssammensetningsparametere hos pasienter med overvekt.
3. For å sammenligne endringene i kroppssammensetningsparametere på tvers av de to intervensjonsgruppene, etter justeringer for forskjellene i vekttap.

Betydningen av studien/ klinisk relevans Denne forskningen vil gi verdifulle data angående effekten av vekttap medisiner på beinhelse og kroppssammensetning hos individer som lever med overvekt. Funnene kan påvirke retningslinjene for klinisk praksis og terapeutiske tilnærminger i å håndtere overvekt og tilhørende komplikasjoner.

Metodikk

1. Studiedesign:

   Open-Label Observational Cohort Study

2. Inkluderingskriterier-deltakere:

   Voksne over 30 år med BMI ≥40 kg/m²

3. Eksklusjonskriterier:

   • Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) og type 1 Diabetes Mellitus (T1DM)
   • Kronisk nyresykdom
   • Leversvikt
   • Hjertesvikt
   • Malignitet sameksistens
   • Tidligere bariatrisk eller gastrointestinal kirurgi som involverer tarmbypass
   • Ukontrollert hypo/hypertyreose
   • Ukontrollert hypo/hyperparatyreoidisme
   • Graviditet og amming
   • Nylig brudd (innen 2 år)
   • Sjeldne metabolske beinsykdommer (f.eks. Pagets sykdom av bein, fibrøs dysplasi, osteopetrose)
   • Inflammatorisk leddgikt
   • Medisiner som kan påvirke beinmarkører: beinanaboliske midler, antiresorptive midler, antiandrogene midler, vitamin K-antagonister, antipsykotiske midler, prevensjonsmidler, glukokortikoider (oral), metotreksat, tiazider, aromataseinhibitorer osv.)
   • Hemolytisk anemi

   Pasienter som vil bli ansett som kvalifisert for studien og signere det informerte samtykkeskjemaet, vil gjennomgå følgende forskningsprotokoll.

4. Trinn-for-trinn-prosessen for studien Besøk 1 Medisinsk historie Dokumentasjon og måling av antropometriske parametere (høyde, vekt, BMI, midje-til-hip-forhold, forhold mellom midje og høyde).

   Vurdering av SARC-F-spørreskjema, kortform 36 (SF-36) helseundersøkelse og opplevd stressskala-14 element (PSS-14) (validert for den greske befolkningen).

   Bioelektrisk impedansanalyse (BIA) Resting Metabolic Rate (RMR). Gripestyrke, stolstativtest og ganghastighet. DXA på tre skjelettsteder (lumbal ryggrad og begge hoftene), beregning av trabecular bein score (TBS) og helkroppsskanning.

   Blodprøvetaking*. Hypokalorisk kosthold designet av det samme kostholdsteamet, og gir et energiinntak 20-30% under de totale energiutgiftene, som estimert fra hvilemetabolske hastigheter og treningsanbefalinger.

   Pasienter vil da bli foreskrevet liraglutid eller tirzepatid basert på deres skjønn og deres behandling av legens valg.

   Ukentlig estimering av hver deltaker fra gruppe A - liraglutidgruppe for å vurdere potensialet for en doseringsøkning fra en initial dose på 0,6 mg daglig, med en trinnvise økning på 0,6 mg, opp til den maksimale tolererte dosen, med en maksimal måldose på 3 mg per dag.

   Månedlig estimering av hver pasient fra gruppe B - tirzepatidgruppe for å vurdere potensialet for en doseringsøkning, fra en initial dose på 2,5 mg ukentlig, opp til den maksimale tolererte dosen, med en maksimal måldose på 10-15 mg per uke.

   Besøk 2-følg opp i 3. måned medisinsk historie dokumentasjon og måling av antropometriske parametere (høyde, vekt, BMI, midje-til-hip-forhold, forhold mellom midje og høyde).

   Bia. Gripestyrke, stolstativtest og ganghastighet. Blodprøvetaking*. Pasientene fortsetter å få liraglutid eller tirzepatid. Overvåking av overholdelsen av kostholds- og treningsprogrammet basert på pasientens rapporter.

   Besøk 3-følg opp i 6. måned medisinsk historie dokumentasjon og måling av antropometriske parametere (høyde, vekt, BMI, midje-til-hip-forhold, forhold mellom midje og høyde).

   Vurdering av SARC-F-spørreskjema, SF-36 Health Survey og PSS-14 (35) (validert for den greske befolkningen).

   Bia. RMR. Gripestyrke, stolstativtest og ganghastighet. DXA på tre skjelettsteder (lumbal ryggrad og begge hoftene), beregning av TBS og helkroppsskanning.

   Blodprøvetaking*. Pasientene fortsetter å få liraglutid eller tirzepatid. Overvåking av overholdelsen av kostholds- og treningsprogrammet basert på pasientens rapporter.

   * Blodprøvetaking for bestemmelse av CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, Kalsium, fosfat, albumin, ALP, parathyreoidehormon (PTH), 25-hydroxyvitamin Dorororororororory (OH) D], insulin-lignende vekstfaktor 1 (iigf1), adiponektin, leptin i IGF1), adiponektin og i insulin, og i insulin. A.M., etter en 8-timers fasteperiode og unngåelse av anstrengende trening dagen før. For premenopausale kvinner vil blodprøvetaking bli gjennomført i follikulær fase av menstruasjonssyklusen, basert på pasientens menstruasjonshistorie.

5. Studer endepunkter:

   • Det primære sluttpunktet er å undersøke sammenlignende endringer i benresorpsjonsmarkøren CTX etter 3 måneder med liraglutid vs tirzepatid.

   • Sekundære endepunkter inkluderer:

     1. Endringer i kroppsvekt og BMI etter 6 måneder
     2. BMD og kroppssammensetningsparametere målt ved DXA -skanning ved baseline og etter 6 måneders intervensjon.

6. Dataanalyse:

   • Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av ANOVA for sammenligning mellom grupper. Korrelasjon med endringer i vekt- og benmetabolismeindekser vil også bli vurdert ved bruk av regresjonsanalyse.
7. Beregning av prøvestørrelse Prøvestørrelsesberegningen for denne studien var basert på den minst signifikante endringen (LSC) for det C-terminale teppeptidet av type I kollagen (CTX) markør i serum etter tre måneder. Ved bruk av denne terskelen bestemte etterforskerne at totalt 32 pasienter per ARM ville være nødvendig for å oppnå tilstrekkelig statistisk effekt (80% statistisk effekt (falsk negativ), 5% feil (falsk positiv). Med forventet frafall på 10%, bør omtrent 36 deltakere/ per gruppe randomiseres, noe som sikrer tilstrekkelig effekt til å oppdage meningsfulle endringer i CTX-nivåer mens du står for potensiell variabilitet i biomarkørresponsen.
8. Rekrutteringssentre Laikο General Hospital, Athens Athen Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protokoll for prøveinnsamling og prosessering av faste status: Blodprøver blir samlet etter en faste over natten. Kraftig trening unngås på dagen før prøvesamling.

   Tidspunkt for samling: Prøver blir samlet mellom kl. 07.30 og 10:00 A.M. Prøvetype: Serum og EDTA -plasma brukes. Eksempelbehandling: Prøver blir sentrifugert umiddelbart og serum og plasmasendes og lagres i alikvoter. Hemolyse unngås under håndtering.

   Lagringsforhold: Prøver lagres ved ≤-20 ° C til analyse. For langsiktig lagring som overstiger tre måneder for CTX-I og seks måneder for PINP, opprettholdes prøver ved ≤-70 ° C.

   Tining og forberedelse: Tint prøver blandes grundig ved inversjon før analyse. Sentrifugering utføres for å fjerne partikler når det er nødvendig.

   Konsistens i overvåking: samme prøvetype og identiske håndteringsforhold opprettholdes for pasientovervåking.

   Batchanalyse av serielle prøver: serielle prøver blir frosset og analysert samlet i samme batch.

10. Etikk Studien vil bli gjennomgått og godkjent av etikkomiteen til Laiko General Hospital of Athens og etikkomiteen for Medical School of National and Kapodistrian University of Athen, før initiering. Det vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene som er skissert i erklæringen om Helsingfors, og sikrer beskyttelse av deltakernes rettigheter, sikkerhet og velvære. Alle deltakerne vil gi informert samtykke før påmelding, og studien vil følge alle relevante forskriftsmessige og institusjonelle retningslinjer for klinisk forskning.
11. Behandlingsfunksjoner:

1. Tidslinje: Rekruttering: 6 måneder; Kan utvides opp til 12 måneders dataanalyse: 3 måneder Forfatterskap: Minst 2 år

2. Budsjett: Et detaljert budsjett vil være utarbeidet, og dekke personalkostnader, laboratorietester, deltakerinsentiver og dataanalyse.

Konklusjon:

Denne forskningen tar sikte på å fylle gapet i kunnskap om hvordan forskjellige inngrep for overvekt påvirker benmetabolismen, noe som er avgjørende for å utvikle omfattende behandlingsprotokoller for mennesker som lever med overvekt.