Tirzepatide vs liraglutide in bot (TiLi-BONE)

Titel van het onderzoeksvergelijkend onderzoek naar veranderingen in lichaamssamenstelling en botomzetmarkers bij mensen met obesitas na behandeling met tirzepatide versus liraglutide. Een prospectieve cohortstudie.

Onderzoekshypothese:

De onderzoekers veronderstellen dat behandeling met tirzepatide versus liraglutide verschillende effecten zal opleveren op markers van botomzet en lichaamssamenstelling, onafhankelijk van de grootte van gewichtsverlies als gevolg van verschillende moleculaire werkingsmechanismen.

Sleutelwoorden Obesitas, botmetabolisme, lichaamssamenstelling, magere massa, vrije vetmassa, vetmassa, tirzepatide, liraglutide, CTX, P1NP, TRAP5B

Inleiding Obesitas is een groeiend wereldwijde gezondheidsproblemen, geassocieerd met verschillende metabole aandoeningen, waaronder hypertensie, diabetes, metabool syndroom, niet-alcoholische leververvetting, slaapapneu en uiteindelijk cardiovasculaire gebeurtenissen. Obesitas is ook gekoppeld aan osteoporose en een hoog risico op fragiliteitsfracturen. Deze relatie blijft echter complex, omdat het meerdere factoren inhoudt, waaronder mechanische belasting van lichaamsgewicht, het type en verdeling van vetweefsel, onevenwichtigheden in de inname van voedingsstoffen en een breed scala aan cytokines (adipokines) en hormonen afgescheiden door het vetweefsel. Anderzijds wordt snel en substantieel gewichtsverlies geassocieerd met een significante vermindering van botmineraaldichtheid (BMD), osteomalacie en verhoogd risico op fragiliteitsfracturen. Beoordeling van de status van de botomzet kan op betrouwbare wijze worden beoordeeld door circulerende niveaus van botomzetmarkers (BTM's) zoals de botresorptiemarkers C-terminale telopeptide van type I (CTX) (CTX) (CTX), en tartraatresistente zuurfosfatase (Trap5B), die het beenresorptievermogen evalueert en niet wordt geïnvesteerd door renale propeptidee N-termino N-termino. (P1NP). Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat door dieet geïnduceerd gewichtsverlies wordt geassocieerd met verslechtering van het botmetabolisme, zoals aangegeven door veranderingen in BTM's en dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA) metingen van BMD. Bovendien is bekend dat bariatrisch beheer van obesitas, met name malabsorptieve chirurgische modaliteiten, het risico op fracturen na twee jaar postoperatief verhoogt. Gewichtsverliesbehandelingen zoals liraglutide, de eerste injecteerbare glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) receptor-agonist goedgekeurd voor obesitas, en tirzepatide, een dubbele GLP-1/glucose-afhankelijke insulinotropische polypeptide (GIP) receptie recent goedgekeurd door het Amerikaanse voedsel- en drugsadministratie (FDA) en de Europese medicijn- en de Europese geneesmiddelen- en de Europese Agentschap (FDA). Werkzaamheid bij gewichtsbeheer, maar hun effecten op het botmetabolisme worden niet volledig begrepen. Liraglutide-toediening bij diabetische muizen verbetert de gezondheid van de bot, door de niveaus van BTMS CTX, osteoprotegerine (OPG), osteocalcine (OC), alkalinefosfatase (ALP) en Procollagen Type 1 N-terminaalpropeptide (P1NP) te wijzigen, het aantal osteoclasts, en het verbeteren van het aantal osteoclast, en het verminderen van botarchitectuur. Evenzo worden bij muizenmodellen met glucocorticoïde geïnduceerde osteoporose (GIOP) onder behandeling met liraglutide, BMD en botmicroarchitectuur verbeterd, met reducties in BTM's zoals tartraatbestendige zuurfosfatase type 5b (TRACP-5B) en CTX en toename in ALP en OPG. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie van 56 personen met diabetes (gemiddelde leeftijd: 63 jaar) toonde aan dat liraglutide bij een dosis van 1,8 mg geen invloed had op het botmetabolisme ondanks een vermindering van het lichaamsgewicht. Een andere gerandomiseerde gecontroleerde studie van 37 vrouwen met obesitas (gemiddelde leeftijd 46 jaar, BMI 34kg/m2) die 12% van het lichaamsgewicht verloor na een 12-weken durende caloriearm dieet en vervolgens werden gerandomiseerd naar placebo of liraglutide bij een dosis van 1,2 mg, dat liraglutide P1NP-niveaus door 16% verhoogde, de positieve effecten op het begin van het bottenverlies. Niettemin zijn klinische gegevens over de effecten van liraglutide op botmetabolisme beperkt. Wat Tirzepatide betreft, lijkt het uitgesproken gewichtsverlies door de toediening een neutraal effect te hebben op botmassa en microarchitectuur bij diabetische muizen, zonder significante veranderingen in BTM's. Er zijn momenteel echter geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot het tirzepatide -effect op het botmetabolisme. De zorg is echter dat de combinatie van GLP-1 en GIP, die leidt tot groter gewichtsverlies, een andere impact kan hebben op het botmetabolisme dan alleen GLP-1-agonisten.

Noodzaak/ originaliteit De beschikbare menselijke studies in populaties met diabetes en obesitas zijn beperkt, waarbij de meeste een maximale dosis liraglutide bereiken in 1,8 mg per dag en niet resulterend in significante verenigingen voor gewichtsverlies met botmetabolisme. Er zijn geen menselijke studies met tirzepatide over de impact ervan op het botmetabolisme.

De noodzaak en originaliteit van de studie ligt in het feit dat geen enkel eerder onderzoek de effecten van tirzepatide heeft onderzocht (bij maximale doses van 10-15 mg wekelijks) en liraglutide (in dosis van 3 mg dagelijks) op zowel lichaamssamenstellingsparameters en botmetabolisme bij personen met obesity.

Het doel van de huidige studie is om de potentiële differentiële effecten van tirzepatide versus liraglutide te onderzoeken op botomzetstatus en lichaamssamenstellingsparameters bij patiënten met obesitas en de associatie met verschillen in de omvang van gewichtsverlies en de verschillende werkingsmechanismen en de werkingsmechanismen te onderzoeken (GLP-1 agonisme versus GIP/GLP-1-syergie).

Primair - Doelstellingen:

1. Om de impact van tirzepatide op de botomzetstatus en botmineraaldichtheid bij patiënten met obesitas te evalueren.
2. Om de effecten van liraglutide op de botomzetstatus en botmineraaldichtheid bij patiënten met obesitas te beoordelen.
3. Om de veranderingen in botmetabolisme in de 2 interventiegroepen te vergelijken, na aanpassingen voor de verschillen in gewichtsverlies.

Secundaire - Doelstellingen:

1. Om de impact van tirzepatide op lichaamssamenstellingsparameters bij patiënten met obesitas te evalueren.
2. Om de effecten van liraglutide op lichaamssamenstellingsparameters bij patiënten met obesitas te beoordelen.
3. Om de wijzigingen in lichaamssamenstellingsparameters in de 2 interventiegroepen te vergelijken, na aanpassingen voor de verschillen in gewichtsverlies.

Betekenis van de studie/ klinische relevantie Dit onderzoek zal waardevolle gegevens bieden met betrekking tot de effecten van gewichtsverliesmedicijnen op de gezondheid van de bot en lichaamssamenstelling bij personen die leven met obesitas. De bevindingen kunnen de richtlijnen voor klinische praktijk en therapeutische benaderingen bij het beheer van obesitas en de bijbehorende complicaties ervan beïnvloeden.

Methodologie

1. Studieontwerp:

   Open-label observationele cohortstudie

2. Inclusiecriteria-deelnemers:

   Volwassenen ouder dan 30 jaar met BMI ≥40 kg/m²

3. Uitsluitingscriteria:

   • Type 2 diabetes mellitus (T2DM) en type 1 diabetes mellitus (T1DM)
   • Chronische nierziekte
   • Leverfalen
   • Hartfalen
   • Maligniteit naast elkaar
   • Eerdere bariatrische of gastro -intestinale chirurgie met betrekking tot darmbypass
   • Ongecontroleerde hypo/hyperthyreoïdie
   • Ongecontroleerde hypo/hyperparathyreoïdie
   • Zwangerschap en lactatie
   • Recente breuk (binnen 2 jaar)
   • Zeldzame metabole botziekten (bijv. Paget's botziekte, vezelige dysplasie, osteopetrose)
   • Inflammatoire artritis
   • Medicijnen die botmarkers kunnen beïnvloeden: botanabolische middelen, antiresorptieve middelen, antiandrogene middelen, vitamine K-antagonisten, antipsychotische middelen, anticonceptiva, glucocorticoïden (orale), methotrexaat, thiaziden, aromataseremmers enz.)
   • Hemolytische bloedarmoede

   Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek en het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsvorm ondergaan het volgende onderzoeksprotocol.

4. Het stapsgewijze proces van de studie bezoekt 1 Documentatie van medische geschiedenis en meting van antropometrische parameters (hoogte, gewicht, BMI, taille-heupverhouding, taille-taille-verhouding).

   Beoordeling van SARC-F-vragenlijst, korte-vorm 36 (SF-36) Health Survey en waargenomen stressschaal-14-item (PSS-14) (gevalideerd voor de Griekse bevolking).

   Bio -elektrische impedantie -analyse (BIA) Resting Metabolic Rate (RMR). Gripsterkte, stoelstandstest en loopsnelheid. DXA op drie skeletplaatsen (lumbale wervelkolom en beide heupen), berekening van de trabeculaire botscore (TBS) en scan van het hele lichaam.

   Bloedsteekproef*. Hypocalorisch dieet ontworpen door hetzelfde voedingsteam, dat een energie-inname 20-30% onder het totale energieverbruik oplevert, zoals geschat op basis van het rustende metabolische percentage en trainingsaanbevelingen.

   Patiënten worden vervolgens voorgeschreven liraglutide of tirzepatide op basis van hun discretie en de keuze van hun arts.

   Wekelijkse schatting van elke deelnemer van groep A - liraglutidegroep om het potentieel voor een doseringsverhoging te beoordelen vanaf een initiële dosis van 0,6 mg per dag, met incrementele toenames van 0,6 mg, tot de maximaal getolereerde dosis, met een maximale doeldosis van 3 mg per dag.

   Maandelijkse schatting van elke patiënt uit groep B - tirzepatidegroep om het potentieel voor een doseringsverhoging te beoordelen, beginnend met een initiële dosis van 2,5 mg wekelijks, tot de maximaal getolereerde dosis, met een maximale doeldosis van 10-15 mg per week.

   Bezoek 2 volgt in de 3e maand medische geschiedenisdocumentatie en meting van antropometrische parameters (hoogte, gewicht, BMI, taille-heupverhouding, taille-taille-verhouding).

   Bia. Gripsterkte, stoelstandstest en loopsnelheid. Bloedsteekproef*. Patiënten blijven liraglutide of tirzepatide ontvangen. Monitoring van de naleving van het dieet- en trainingsprogramma op basis van de rapporten van de patiënt.

   Bezoek 3-Vollow Up in de documentatie van de medische geschiedenis van de 6e maand en meting van antropometrische parameters (hoogte, gewicht, BMI, taille-heupverhouding, taille-taille-verhouding).

   Beoordeling van SARC-F-vragenlijst, SF-36 Health Survey en PSS-14 (35) (gevalideerd voor de Griekse bevolking).

   Bia. RMR. Gripsterkte, stoelstandstest en loopsnelheid. DXA op drie skeletplaatsen (lumbale wervelkolom en beide heupen), berekening van TBS en scan van het hele lichaam.

   Bloedsteekproef*. Patiënten blijven liraglutide of tirzepatide ontvangen. Monitoring van de naleving van het dieet- en trainingsprogramma op basis van de rapporten van de patiënt.

   * Bloedbemonstering voor de bepaling van CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, calcium, fosfaat, albumine, ALP, parathyroid hormoon (PTH), 25-hydroxyvitamine D [25 (OH) D], insuline-achtige groeifactor 1 (IGF1), adiponectine, leptin, leptin, en insuline zal worden uitgevoerd tijdens de ochtendtijden tussen 8 en 10 a.m., nakomen, volgende aa, het volgende aa, het volgende aa. 8-uur vastenperiode en vermijding van zware lichaamsbeweging de vorige dag. Voor premenopauzale vrouwen zal bloedbemonstering worden uitgevoerd tijdens de folliculaire fase van de menstruatiecyclus, gebaseerd op de menstruatiegeschiedenis van de patiënt.

5. Studie eindpunten:

   • Het primaire eindpunt is het onderzoeken van vergelijkende veranderingen in de botresorptiemarker CTX na 3 maanden met liraglutide versus tirzepatide.

   • Secundaire eindpunten zijn onder meer:

     1. Veranderingen in lichaamsgewicht en BMI na 6 maanden
     2. BMD- en lichaamssamenstellingsparameters gemeten door DXA -scan bij aanvang en na 6 maanden interventie.

6. Gegevensanalyse:

   • Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van ANOVA voor vergelijking tussen groepen. Correlatie met veranderingen in gewicht en botmetabolisme -indices zal ook worden beoordeeld met behulp van regressieanalyse.
7. Berekening van de steekproefgrootte De steekproefgrootte voor deze studie was gebaseerd op de minst significante verandering (LSC) van het C-terminale telopeptide van type I collageen (CTX) marker in serum na drie maanden. Met behulp van deze drempel hebben de onderzoekers vastgesteld dat in totaal 32 patiënten per arm nodig zou zijn om voldoende statistische kracht te bereiken (80% statistische kracht (vals negatief), 5% fout (vals positief). Met de verwachte uitval van 10%moet ongeveer 36 deelnemers/ per groep worden gerandomiseerd, waardoor voldoende vermogen wordt gewaarborgd om betekenisvolle veranderingen in CTX-niveaus te detecteren, terwijl de mogelijke variabiliteit in de respons van de biomarker wordt verklaard.
8. Wervingcentra Laikο General Hospital, Athene Athene Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protocol voor het verzamelen en verwerken van vastenstatus: bloedmonsters worden verzameld na een overnacht vasten. Krachtige oefening wordt vermeden op de dag voorafgaand aan het verzamelen van monsters.

   Timing van verzameling: monsters worden verzameld tussen 07.30 uur en 10:00 uur Voorbeeldtype: Serum en EDTA -plasma worden gebruikt. Monsterverwerking: monsters worden onmiddellijk gecentrifugeerd en serum en plasma gescheiden en opgeslagen in porties. Hemolyse wordt vermeden tijdens het hanteren.

   Opslagomstandigheden: monsters worden opgeslagen bij ≤-20 ° C tot analyse. Voor langdurige opslag van meer dan drie maanden voor CTX-I en zes maanden voor PINP worden monsters gehouden op ≤-70 ° C.

   Ontdooien en voorbereiding: ontdooide monsters worden grondig gemengd door inversie vóór analyse. Centrifugatie wordt uitgevoerd om deeltjes te verwijderen indien nodig.

   Consistentie bij monitoring: hetzelfde monstertype en identieke handlingomstandigheden worden gehandhaafd voor de monitoring van de patiënt.

   Batchanalyse van seriële monsters: seriële monsters worden ingevroren en collectief geanalyseerd in dezelfde batch.

10. Ethiek De studie zal worden beoordeeld en goedgekeurd door het Ethics Committee van Laiko General Hospital of Athene en de Ethics Committee van de Medical School of National and Kapodistrian University of Athene, vóór inwijding. Het zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die zijn uiteengezet in de verklaring van Helsinki, waardoor de bescherming van de rechten, veiligheid en welzijn van de deelnemers wordt gewaarborgd. Alle deelnemers zullen geïnformeerde toestemming geven vóór de inschrijving, en de studie zal voldoen aan alle relevante wettelijke en institutionele richtlijnen voor klinisch onderzoek.
11. Verwerkingsmogelijkheden:

1. Tijdlijn: werving: 6 maanden; Kan worden verlengd tot 12 maanden gegevensanalyse: 3 maanden auteurschap: minimaal 2 jaar

2. Budget: een gedetailleerd budget zal worden opgesteld, die betrekking hebben op personeelskosten, laboratoriumtests, incentives voor deelnemers en gegevensanalyse.

Conclusie:

Dit onderzoek is bedoeld om de kloof in kennis te vullen over hoe verschillende interventies voor obesitas het botmetabolisme beïnvloeden, wat cruciaal is voor het ontwikkelen van uitgebreide behandelingsprotocollen voor mensen die leven met obesitas.