뼈의 Tirzepatide vs liraglutide (TiLi-BONE)

연구 제목 연구 제목은 티르제페티 타이드 대 리라 글루 타이드로 치료 한 후 비만 사람들의 신체 조성 및 뼈 회전율 마커의 변화에 대한 비교 조사. 예비 코호트 연구.

연구 가설 :

연구자들은 Tirzepatide 대 Liraglutide 로의 처리가 다른 분자 작용 메커니즘으로 인한 체중 감소의 크기와 무관하게 뼈 회전율 및 체성분의 마커에 뚜렷한 영향을 미칠 것이라고 가정합니다.

키워드 비만, 뼈 대사, 신체 구성, 마른 질량, 유리 지방 덩어리, 지방 질량, Tirzepatide, Liraglutide, CTX, P1NP, TRAP5B

소개 비만은 고혈압, 당뇨병, 대사 증후군, 비 알코올성 지방 간 질환, 수면 무호흡 및 궁극적으로 심혈관 사건을 포함한 다양한 대사 장애와 관련된 전 세계 건강 문제가 증가하고 있습니다. 비만은 또한 골다공증 및 취약성 골절의 위험이 높은 것과 관련이 있습니다. 그러나,이 관계는 체중으로 인한 기계적 부하, 지방 조직의 유형 및 분포, 영양 섭취의 불균형 및 지방 조직에 의해 분비 된 호르몬을 포함한 여러 요인을 포함하기 때문에이 관계는 복잡하게 남아 있습니다. 반면에, 신속하고 실질적인 체중 감량은 골 미네랄 밀도 (BMD), 오스테오 말라 시아의 현저한 감소 및 취약성 골절의 위험 증가와 관련이 있습니다. 뼈 회전 상태의 평가는 뼈 재 흡수 마커 C- 말단 텔로 펩티드 C- 말단 텔로 펩티드 (CTX) 및 타르트 레이트 내성 산 포스파타제 (TRAP5B)의 순환 수준의 골 회전 마커 (BTM)의 순환 수준의 뼈 회전 마커 (BTM)의 순환 수준에 의해 안정적으로 평가 될 수 있으며, 뼈의 방향성에 의해 영향을 미치지 않는 뼈의 형성 및 뼈 형성에 의해 영향을받지 않는 뼈 형성에 의해 영향을받지 않는다. 프로 펩티드 (P1NP). 임상 시험은식이-유도 체중 감소가 BTMS 및 이중 에너지 X- 선 흡수 측정 (DXA) 측정에서 BMD의 변화에 의해 지시 된 바와 같이 뼈 대사의 악화와 관련이 있음을 입증 하였다. 또한, 비만, 특히 흡수성 외과 적 양식의 비만 관리는 수술 후 2 년에 골절의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 비만에 대해 승인 된 최초의 주입 가능한 글루카곤-유사 펩티드 -1 (GLP-1) 수용체 작용제, 이중 GLP-1/포도당 의존적 인 인슐린 열매 폴리펩티드 (GIP) 수용자 (GIP) 수용체 (GIP) 수용자 (FDA)에 의해 최근에 승인 된 유럽의 약물 기관, 유럽 약국에 의해 승인 된 유럽의 약물 기관, Liraglutide와 같은 체중 감독 처리는 비만에 대해 승인 된 Tirzepatide와 같은 체중 감량 처리. 체중 관리의 효능이지만 뼈 대사에 미치는 영향은 완전히 이해되지 않습니다. 당뇨병 마우스에서의 리라 글루 타이드 투여는 BTMS CTX, OSTEoprotegerin (OPG), Osteocalcin (OC), 알칼리성 포스파타제 (ALP) 및 프로 콜라겐 유형 1 N- 말단 제안 (P1NP)의 수준을 변경함으로써 뼈 건강을 향상시킨다. 유사하게, 리라 글루 타이드 처리 하에서 글루코 코르티코이드-유도 된 골다공증 (GIOP)을 갖는 마우스 모델에서, 타르트 레이트 내성 산 포스파타제 유형 5b (TRACP-5B) 및 CTX 및 ALP 및 OPG의 증가와 같은 BTM의 감소와 함께 BMD 및 뼈 미세 아키텍처가 개선되었다. 당뇨병이있는 56 명의 개인 (평균 연령 : 63 세)에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험은 1.8 mg의 용량에서 리라 글루 타이드가 체중 감소에도 불구하고 골 대사에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 12 주 저칼로리 다이어트 후 체중의 12%를 잃은 후 1.2 mg의 용량에서 위약 또는 리라 글 루티 타이드로 무작위 배정 된 비만이있는 37 명의 여성 (평균 46 세, BMI 34kg/m2)에 대한 또 다른 무작위 통제 연구는 16% 증가하여 P1NP 수준이 16% 증가한 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고, 뼈 대사에 대한 리라 글루 타이드의 효과에 대한 임상 데이터는 제한적이다. Tirzepatide와 관련하여, 투여로부터의 현저한 체중 감소는 당뇨병 마우스에서 뼈 질량 및 미세 구조에 중립적 인 영향을 미치는 것으로 보이며, BTM에는 유의 한 변화가 없다. 그러나, 골 대사에 대한 티르 제제 타이드 효과에 관한 임상 데이터는 현재 이용할 수 없다. 그러나 우려는 체중 감량으로 이어지는 GLP-1과 GIP의 조합이 GLP-1 작용제만으로는 골 대사에 다른 영향을 미칠 수 있다는 것입니다.

필요성/ 독창성 당뇨병과 비만이있는 집단에서 이용 가능한 인간 연구는 제한적이며, 대부분 1.8 mg에서 최대 용량의 리라 글루 타이드에 도달하고 뼈 대사와 상당한 체중 감량 연관성을 초래하지 않습니다. 뼈 대사에 미치는 영향과 관련하여 티르제페트에 대한 인간 연구는 없습니다.

이 연구의 필요성과 독창성은 이전의 연구가 Tirzepatide (매주 10-15mg의 최대 용량) 및 리라 글루 타이드 (매일 3mg의 용량으로)의 영향을 조사하지 않았다는 사실에있다.

본 연구의 목적은 비만이있는 환자에서 뼈 회전율 상태 및 체성 조성 파라미터에 대한 티르 제제 타이드 대 리라 글루 타이드의 잠재적 차별 효과를 조사하고 체중 감량의 크기 및 상이한 작용 메커니즘의 차이와의 연관성을 탐구하는 것이다 (GLP-1 작용 대 GIP/GLP-1 Synergy).

1 차 목표 :

1. 비만 환자의 뼈 회전율 상태 및 뼈 미네랄 밀도에 대한 티르 제제 타이드의 영향을 평가합니다.
2. 비만 환자의 뼈 회전율 상태 및 뼈 미네랄 밀도에 대한 리라 글루 타이드의 효과를 평가합니다.
3. 체중 감량의 차이에 대한 조정 후 2 개의 중재 그룹에 걸쳐 골 대사의 변화를 비교합니다.

보조 - 목표 :

1. 비만 환자의 신체 조성 파라미터에 대한 티르 제제 타이드의 영향을 평가합니다.
2. 비만 환자의 신체 조성 파라미터에 대한 리라 글루 타이드의 효과를 평가합니다.
3. 체중 감량의 차이에 대한 조정 후 2 개의 중재 그룹에 걸친 신체 구성 파라미터의 변경을 비교합니다.

연구/ 임상 관련성의 중요성이 연구는 비만이있는 개인의 뼈 건강 및 신체 조성에 대한 체중 감량 약물의 영향에 관한 귀중한 데이터를 제공 할 것입니다. 그 결과는 비만 및 관련 합병증 관리에있어 임상 실습 지침 및 치료 적 접근에 영향을 줄 수 있습니다.

방법론

1. 학습 설계 :

   오픈 라벨 관찰 코호트 연구

2. 포함 기준 참가자 :

   BMI ≥40 kg/m²로 30 세 이상의 성인

3. 제외 기준 :

   • 제 2 형 당뇨병 (T2DM) 및 제 1 형 당뇨병 (T1DM)
   • 만성 신장 질환
   • 간부전
   • 심부전
   • 악성 공존
   • 장 바이 패스와 관련된 이전의 비만 또는 위장 수술
   • 통제되지 않은 저/갑상선 기능 항진증
   • 통제되지 않은 저/과부파로 진전증
   • 임신과 수유
   • 최근 골절 (2 년 이내)
   • 희귀 대사성 뼈 질환 (예 : 뼈의 Paget 's Disease, 섬유질 이형성증, 골다공증)
   • 염증성 관절염
   • 뼈 마커에 영향을 줄 수있는 약물 : 뼈-인화 제제, 항 흡착제, 항 안드로겐 성 제제, 비타민 K 길항제, 항 정신병 약제, 피임약, 글루코 코르티코이드 (구강), 메토트렉세이트, 티아 자이드, aromatase 억제제 등)
   • 용혈성 빈혈

   연구를받을 자격이있는 것으로 간주되고 사전 동의서에 서명 할 수있는 환자는 다음과 같은 연구 프로토콜을 겪게됩니다.

4. 이 연구의 단계별 프로세스는 1 의료 역사 문서화 및 인체 측정 매개 변수 (높이, 체중, BMI, 허리-힙 비율, 허리 대 높이 비율)의 측정을 방문합니다.

   SARC-F 설문지 평가, 단편 형식 36 (SF-36) 건강 조사 및 인식 스트레스 척도 -14 항목 (PSS-14) (그리스 인구를 위해 검증).

   생물 전기 임피던스 분석 (BIA) 휴식 대사 속도 (RMR). 그립 강도, 의자 스탠드 테스트 및 보행 속도. 3 개의 골격 부위 (요추 및 두 엉덩이)에서 DXA, Trabecular 뼈 점수 (TBS) 계산 및 전신 스캔.

   혈액 샘플링*. 동일한식이 팀이 설계 한 저칼로리 다이어트는 휴식 대사 속도 및 운동 권장 사항에서 추정 된대로 총 에너지 소비보다 20-30%보다 20-30%보다 20-30%를 제공합니다.

   그런 다음 환자는 재량 및 치료 의사의 선택에 따라 리라 글루 타이드 또는 티르 제제 타이드로 처방됩니다.

   그룹 A -Liraglutide 그룹으로부터 각 참가자의 주간 추정은 매일 0.6mg의 초기 용량으로부터 시작하여 투여 량 증가의 잠재력을 평가하고, 최대 내약성 용량까지의 증분 증가는 최대 3mg이며, 최대 표적 용량은 하루에 3mg입니다.

   그룹 B -Tirzepatide 그룹으로부터 각 환자의 월간 추정은 주당 최대 목표 용량이 주당 최대 10-15mg의 최대 내약 복용량까지, 매주 2.5mg의 초기 용량부터 시작하여 투여 량 증가의 가능성을 평가하기 위해 투여 량 증가의 가능성을 평가합니다.

   3 개월의 의료 역사 문서 문서 및 인체 측정 매개 변수 (높이, 체중, BMI, 허리-힙 비율, 허리 대 높이 비율)의 측정 2를 방문하십시오.

   BIA. 그립 강도, 의자 스탠드 테스트 및 보행 속도. 혈액 샘플링*. 환자는 리라 글루 타이드 또는 티르제페티드를 계속받습니다. 환자의 보고서를 바탕으로식이 요법 및 운동 프로그램 준수 모니터링.

   6 개월의 병력 기록 문서 문서 및 인체 측정 매개 변수 측정 (높이, 체중, BMI, 허리-힙 비율, 허리 대 높이 비율)을 방문하십시오.

   SARC-F 설문지 평가, SF-36 건강 조사 및 PSS-14 (35) (그리스 인구를 위해 검증).

   BIA. RMR. 그립 강도, 의자 스탠드 테스트 및 보행 속도. 3 개의 골격 부위 (요추 및 두 엉덩이)에서 DXA, TBS 계산 및 전신 스캔.

   혈액 샘플링*. 환자는 리라 글루 타이드 또는 티르제페티드를 계속받습니다. 환자의 보고서를 바탕으로식이 요법 및 운동 프로그램 준수 모니터링.

   * CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, Calcium, Phosphate, Al을 알부민, ALP, 부갑상선 호르몬 (PTH), 25- 하이드 록시 비타민 D [25 (OH) D], 인슐린 유사 성장 인자 1 (IgF1), Adiponectin, Leptin의 측정을위한 혈액 샘플링은 8 시간 사이에 실현 될 것입니다. 전날 8 시간 금식 기간과 격렬한 운동 회피. Premenopausal 여성의 경우, 환자의 생리 병력에 기초하여 월경주기의 여포 단계에서 혈액 샘플링이 수행 될 것입니다.

5. 연구 엔드 포인트 :

   • 1 차 종말점은 리라 글루 타이드 대 티르 제 페이드로 3 개월에 뼈 재 흡수 마커 CTX의 비교 변화를 조사하는 것입니다.

   • 보조 엔드 포인트는 다음과 같습니다.

     1. 6 개월에 체중과 BMI의 변화
     2. 기준선에서 및 6 개월의 개입 후 DXA 스캔에 의해 측정 된 BMD 및 체성 조성 파라미터.

6. 데이터 분석 :

   • 통계 분석은 그룹 간의 비교를 위해 ANOVA를 사용하여 수행됩니다. 체중 및 뼈 대사 지수의 변화와의 상관 관계는 회귀 분석을 사용하여 평가 될 것입니다.
7. 샘플 크기 계산이 연구의 샘플 크기 계산은 3 개월에 혈청에서 I 형 I 콜라겐 (CTX) 마커의 C- 말단 텔로 펩티드의 LSC (LSS)를 기반으로 하였다. 이 임계 값을 사용하여, 연구자들은 ARM 당 총 32 명의 환자가 적절한 통계적 전력 (80% 통계 전력 (False Negative), 5% 오차 (False Positive)를 달성하기 위해 필요하다고 결정했습니다. 드롭 아웃 속도가 10%인 경우 약 36 명의 참가자/ 그룹당 참가자가 무작위 배정되어 CTX 수준의 의미있는 변화를 감지 할 수있는 충분한 힘을 보장하면서 바이오 마커 반응의 잠재적 변동성을 설명합니다.
8. 채용 센터 Laikο General Hospital, 아테네 아테네 의료 센터 Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. 샘플 수집 및 처리 금식 상태에 대한 프로토콜 : 혈액 샘플은 하룻밤 사이에 빨리 수집됩니다. 샘플 수집 전날에는 격렬한 운동이 피합니다.

   수집 타이밍 : 샘플은 오전 7시 30 분에서 오전 10시 사이에 수집됩니다. 샘플 유형 : 혈청 및 EDTA 혈장이 사용됩니다. 샘플 처리 : 샘플을 즉시 원심 분리하고 혈청 및 혈장 분리되어 분취 량에 저장됩니다. 취급 중에 용혈은 피합니다.

   저장 조건 : 샘플은 분석까지 ≤-20 ° C로 저장됩니다. CTX-I의 경우 3 개월을 초과하는 장기 저장 및 PINP의 경우 6 개월을 초과하는 경우 샘플은 ≤-70 ° C로 유지됩니다.

   해동 및 준비 : 해동 샘플은 분석 전에 역전에 의해 철저히 혼합됩니다. 필요할 때 미립자를 제거하기 위해 원심 분리가 수행됩니다.

   모니터링의 일관성 : 환자 모니터링을 위해 동일한 샘플 유형 및 동일한 취급 조건이 유지됩니다.

   직렬 샘플의 배치 분석 : 연속 샘플은 동일한 배치 내에서 동결되고 집합 적으로 분석됩니다.

10. 윤리 연구는 아테네 Laiko General Hospital의 윤리위원회와 아테네 국립 의과 대학 윤리위원회 (Ethics Committee)에서 검토하고 승인 할 것입니다. 그것은 헬싱키 선언에 요약 된 윤리적 원칙을 준수하여 참가자의 권리, 안전 및 복지 보호를 보장합니다. 모든 참가자는 등록 전에 사전 동의를 제공하며, 연구는 임상 연구에 대한 모든 관련 규제 및 기관 지침을 준수합니다.
11. 처리 기능 :

1. 타임 라인 : 채용 : 6 개월; 최대 12 개월까지 연장 될 수 있습니다. 데이터 분석 : 3 개월 저자 : 최소 2 년

2. 예산 : 직원 비용, 실험실 테스트, 참가자 인센티브 및 데이터 분석을 다루는 자세한 예산이 준비 될 것입니다.

결론:

이 연구는 비만에 대한 다른 중재가 뼈 대사에 어떤 영향을 미치는지에 대한 지식의 격차를 메우는 것을 목표로하며, 이는 비만 환자를위한 포괄적 인 치료 프로토콜을 개발하는 데 중요합니다.