Tirzepatide vs liraglutid csontban (TiLi-BONE)

A vizsgálat címe összehasonlító vizsgálata a test összetételének és a csontforgalom markereinek változásainak összehasonlító vizsgálata az elhízásban szenvedő embereknél, a tirzepatiddal történő kezelés után, szemben a liraglutiddal. Egy prospektív kohort tanulmány.

Kutatási hipotézis:

A vizsgálók feltételezik, hogy a tirzepatiddal való kezelés a liraglutiddal szemben megkülönböztetett hatást gyakorol a csontok forgalmának és a test összetételének markereire, függetlenül a fogyás mértékétől a különböző molekuláris hatásmechanizmusok miatt.

Kulcsszavak az elhízás, a csontcsere, a testösszetétel, a sovány tömeg, a szabad zsírtartalom, a zsírtartalom, a tirzepatid, a liraglutid, a CTX, a P1NP, a TRAP5B

BEVEZETÉS Az elhízás egyre növekvő globális egészségügyi aggodalomra ad okot, amely különféle metabolikus rendellenességekkel jár, ideértve a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a metabolikus szindróma, az alkoholmentes zsíros májbetegség, az alvási apnoe és végül a kardiovaszkuláris események. Az elhízás összekapcsolódott az osteoporosissal és a törékenységi törések magas kockázatával is. Ez a kapcsolat azonban továbbra is összetett, mivel több tényezőt foglal magában, beleértve a testtömegből származó mechanikai terhelést, a zsírszövet típusát és eloszlását, a tápanyagbevitel egyensúlyhiányát, valamint a citokinek (adipokinek) és a zsírszövet által kiválasztott hormonok széles skáláját. Másrészt a gyors és jelentős súlycsökkenés a csont ásványi sűrűségének (BMD), az osteomalacia és a törékenységi törések fokozott kockázatával jár. A csontok forgalmának értékelése megbízhatóan értékelhető a csontforgalom markerek (BTMS) keringő szintjével, például az I. típusú C-terminális telopeptid (CTX) c-terminális telopeptidjével, és a tartarrát-rezisztens sav-foszfatázt (TRAP5B), amely kiértékeli a csont-reszorptív kapacitást, és nem befolyásolja a csontok kialakulása, és a csont kialakulása nem befolyásolja a vese clearance-t, és nem befolyásolja a vese-kialakítók, és nem befolyásolja a vese-kialakítók, és nem befolyásolja a vese-kialakítók, és nem befolyásolja a vese-kialakítók, és nem befolyásolja a vese-kialakítók, és nem befolyásolja a vese-kialakítók. (P1NP). A klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az étrend által kiváltott súlycsökkenés a csontok metabolizmusának romlásához kapcsolódik, amint azt a BTM-ek és a kettős energiájú röntgen abszorptiometria (DXA) mérései mutatják. Ezenkívül ismert, hogy az elhízás, különösen a malabsorptív műtéti módok bariatrikus kezelése, ismert, hogy növeli a törések kockázatát a műtét utáni két évben. Olyan súlycsökkentő kezelések, mint például a liraglutid, az első injektálható glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista az elhízáshoz jóváhagyott, és a tirzepatid, egy kettős GLP-1/glükóz-függő inzulinotropikus polipeptid (GIP) receptor agonistát, amelyet az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerügynöksége nemrégiben jóváhagyott, és amelyet az Egyesült Államok Élelmezési Igazgatása nemrégiben jóváhagyott, és amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer-adminisztrációja (FDA) nemrégiben hagyott jóvá, és Hatékonyság a súlykezelésben, de ezek hatása a csontok metabolizmusára nem teljesen érthető. A liraglutid beadása diabéteszes egerekben javítja a csontok egészségét, megváltoztatva a BTMS CTX, az osteoprotegerin (OPG), az osteocalcin (OC), az alkalikus foszfatáz (ALP) és az 1 N-terminális propeptid (P1NP), az Osteoclasts és az Improving csonttermészet, valamint az Impropling csonttermészet, valamint az Improving csonttermészet szintjének és és az improvizáló prokollagén, és az javító prokollagén (OPG) szintjének megváltoztatásával. Hasonlóképpen, a glükokortikoid-indukált osteoporosis (GIOP) liraglutid-kezeléssel végzett egerekben a BMD és a csont mikroarchitektúrája javul, a BTM-ek, például a Tartát-rezisztens 5B típusú foszfatáz (TRACP-5b) és a CTX, valamint az ALP-ben történő redukcióval, valamint az ALP-ben. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat 56 cukorbetegségben szenvedő (átlagéletkor: 63 év) kimutatta, hogy a liraglutid 1,8 mg dózisban nem befolyásolta a csontok metabolizmusát a testtömeg csökkenése ellenére. Egy másik, 37 elhízott nő (átlagéletkor 46 év, BMI 34 kg/m2), egy másik randomizált, kontrollált vizsgálata, akik a testtömeg 12% -át elvesztették egy 12 hetes alacsony kalóriatartalmú étrend után, és ezt követően randomizálták placebóba vagy liraglutidba, 1,2 mg dózissal, a liraglutidot 16% -kal növelve, kiemelve annak pozitív hatásait a csont-metabolizmus követésére. Ennek ellenére a liraglutidnak a csontok metabolizmusára gyakorolt hatásáról szóló klinikai adatok korlátozottak. Ami a tirzepatidot illeti, úgy tűnik, hogy az adagolásból származó kiejtett súlycsökkenés semleges hatással van a diabéteszes egerek csonttömegére és mikroarchitektúrájára, a BTMS szignifikáns változásai nélkül. Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a csont metabolizmusára gyakorolt tirzepatid -hatással kapcsolatban. Az aggodalom azonban az, hogy a GLP-1 és a GIP kombinációja, amely nagyobb súlycsökkenéshez vezet, eltérő hatással lehet a csontok metabolizmusára, mint a GLP-1 agonistákra.

Szükséglet/ eredetiség A cukorbetegségben és az elhízásban szenvedő populációkban rendelkezésre álló emberi tanulmányok korlátozottak, a legtöbb napi 1,8 mg -ban elérte a maximális liraglutid adagot, és nem eredményez szignifikáns súlycsökkentési összefüggéseket a csontok metabolizmusával. Nincsenek tirzepatiddal kapcsolatos emberi vizsgálatok a csontok metabolizmusára gyakorolt hatásáról.

A tanulmány szükségessége és eredetisége abban rejlik, hogy egyetlen korábbi kutatás sem vizsgálta a tirzepatid (maximum 10–15 mg heti dózis mellett) és a liraglutidot (napi 3 mg adagot) mind testösszetételi paraméterekre, mind a csont metabolizmusára az elhízásban szenvedő egyéneknél.

Jelen tanulmány célja a tirzepatid és a liraglutid és a csontok forgalom státusára és a test összetétel paramétereinek a liraglutiddal szembeni potenciális differenciális hatásainak vizsgálata az elhízásban élő betegeknél, és feltárja a súlycsökkenés nagyságrendjének és a különböző hatás mechanizmusainak összefüggését (GLP-1 agonizmus a GIP/GLP-1 Synergery).

Elsődleges célok:

1. A tirzepatidnek a csontok forgalmára és a csont ásványi sűrűségére gyakorolt hatásainak értékelése az elhízásban szenvedő betegeknél.
2. A liraglutid hatásainak felmérése a csontok forgalmára és a csont ásványi sűrűségére az elhízásban szenvedő betegekben.
3. A csontok metabolizmusának változásainak összehasonlításához a 2 intervenciós csoportban, a fogyás különbségeinek kiigazítása után.

Másodlagos - Célkitűzések:

1. A tirzepatidnek a testösszetétel paramétereinek az elhízásban szenvedő betegeknél történő hatása értékelése.
2. A liraglutid hatásainak felmérése az elhízásban szenvedő betegek testösszetételi paraméterein.
3. A testösszetétel paramétereinek megváltoztatása a 2 intervenciós csoport között, a fogyás különbségeinek kiigazítása után.

A vizsgálat/ klinikai relevancia jelentősége Ez a kutatás értékes adatokat fog szolgáltatni a súlycsökkentő gyógyszereknek a csontok egészségére és a test összetételére gyakorolt hatásáról az elhízásban élő egyénekben. Az eredmények befolyásolhatják a klinikai gyakorlati irányelveket és a terápiás megközelítéseket az elhízás és az ahhoz kapcsolódó szövődmények kezelésében.

Módszertan

1. Tanulmányterv:

   Nyílt megfigyelő kohort tanulmány

2. Befogadási kritériumok résztvevők:

   30 évesnél idősebb felnőttek ≥40 kg/m² BMI -vel

3. Kizárási kritériumok:

   • 2. típusú diabetes mellitus (T2DM) és 1. típusú cukorbetegség (T1DM)
   • Krónikus vesebetegség
   • Májelégtelenség
   • Szívelégtelenség
   • Rosszindulatú daganatok együttélése
   • Korábbi bariatric vagy gastrointestinalis műtét, amely magában foglalja a bél megkerülését
   • Ellenőrizetlen hypo/hyperthyreosis
   • Ellenőrizetlen hypo/hiperparatireoidizmus
   • Terhesség és laktáció
   • Legutóbbi törés (2 éven belül)
   • Ritka metabolikus csontbetegségek (például Paget csontbetegség, rostos diszplázia, osteopetrosis)
   • Gyulladásos ízületi gyulladás
   • Olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a csont markereket: csont-anabolikus szerek, antiresorptív szerek, antiandrogén szerek, K-vitamin antagonisták, antipszichotikus szerek, fogamzásgátlók, glükokortikoidok (orális), metotrexát, tiazidok, aromatáz inhibitorok stb.
   • Hemolitikus vérszegénység

   Azok a betegek, akiknek jogosultnak tekintik a vizsgálatot, és aláírják a tájékozott hozzájárulási űrlapot, a következő kutatási protokollon vesznek részt.

4. A tanulmány lépésről lépésre történő folyamata az 1. orvosi történelem dokumentációjába és az antropometrikus paraméterek mérésére (magasság, súly, BMI, derék / csípő arány, derék / magasság arány).

   A SARC-F kérdőív értékelése, a rövid forma 36 (SF-36) Egészségügyi felmérés és az észlelt stressz skála-14 tétel (PSS-14) (validálva a görög populációra).

   Bioelektromos impedancia -elemzés (BIA) nyugalmi anyagcsere -sebesség (RMR). Grip szilárdság, a szék állvány tesztje és a járási sebesség. DXA három csontváz helyen (ágyéki gerinc és mindkét csípő), a trabekuláris csont pontszám (TBS) kiszámítása és a teljes test szkennelése.

   Vérmintavétel*. Ugyanazon étkezési csapat által tervezett hypocalorikus étrend, amely 20-30% -kal alacsonyabb energiafelhasználást biztosít a teljes energiafelhasználásnál, a nyugalmi anyagcsere-arány és a testmozgási ajánlások becslése szerint.

   A betegeket ezután liraglutidot vagy tirzepatidot írnak fel a mérlegelési jogkörük és az orvos választásuk alapján.

   Az A csoport - liraglutid csoportból származó minden résztvevő heti becslése az adagolás növekedésének felmérése érdekében, napi 0,6 mg kezdeti dózisból, 0,6 mg növekedéssel, a maximális tolerált dózisig, a maximális cél dózis napi 3 mg.

   Az egyes betegek havi becslése a B -csoportból - tirzepatid csoportból, hogy felmérje az adagolás növekedésének lehetőségét, hetente 2,5 mg kezdeti adagtól kezdve, a maximális tolerált adagig, a maximális céldózis hetente 10-15 mg.

   Látogasson el a 2-követő felfelé a 3. hónapos orvosi történelem dokumentációjában és az antropometrikus paraméterek (magasság, súly, BMI, derék-csípő arány, derék és magasság arány mérése).

   Bia. Grip szilárdság, a szék állvány tesztje és a járási sebesség. Vérmintavétel*. A betegek továbbra is liraglutidot vagy tirzepatidot kapnak. A beteg jelentései alapján az étrend és a testmozgás programjának betartása.

   Látogasson el a 3-követő felfelé a 6. hónapos kórtörténet dokumentációjában és az antropometrikus paraméterek (magasság, súly, BMI, derék-csípő arány, derék / magasság arány mérése).

   A SARC-F kérdőív, az SF-36 egészségügyi felmérés és a PSS-14 (35) értékelése (a görög populációra érvényesített).

   Bia. RMR. Grip szilárdság, a szék állvány tesztje és a járási sebesség. DXA három csontváz helyen (ágyéki gerinc és mindkét csípő), a TBS kiszámítása és a teljes test szkennelése.

   Vérmintavétel*. A betegek továbbra is liraglutidot vagy tirzepatidot kapnak. A beteg jelentései alapján az étrend és a testmozgás programjának betartása.

   * Vérmintavétel a CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, Kalcium, foszfát, albumin, ALP, mellékpajzsmirigy-hormon (PTH), 25-hidroxi-hidritamin D [25 (OH) D], az inzulin-szerű növekedési faktor (IGF1), az adiponektin és az Insule és az Insul, és az Insulint és az Insulint és az Insul-t, a 8-asponektint és az insul-t, az OC, a Kalcium, a foszfát, az ALP, a 25-Hydroxyvitin és az Insulint, az ALP-t, az albumin, az ALP, a 25 (OH) D] 8 órás böjt periódus és az előző napi erőteljes testmozgás elkerülése. A premenopauzális nők esetében a vérmintavételt a menstruációs ciklus follikuláris fázisában végzik, a beteg menstruációs kórtörténete alapján.

5. Tanulmányi végpontok:

   • Az elsődleges végpont az, hogy a CTX csontreszorpciós marker összehasonlító változásait 3 hónapon belül liraglutiddal és tirzepatiddal vizsgálja meg.

   • A másodlagos végpontok a következőket tartalmazzák:

     1. A testtömeg és a BMI változásai 6 hónapon belül
     2. A BMD és a testösszetétel paraméterei a DXA szkenneléssel mérve a kiindulási állapotban és 6 hónapos beavatkozás után.

6. Adatelemzés:

   • A statisztikai elemzést ANOVA alkalmazásával végezzük a csoportok összehasonlításához. A súly- és a csontok metabolizmus indexeivel való összefüggést szintén regressziós analízissel kell megvizsgálni.
7. A minta méretének kiszámítása A vizsgálat mintájának kiszámítása az I. típusú C-kollagén (CTX) marker C-terminális telopeptid (CTX) markerének legkevésbé szignifikáns változásán alapult a szérumban. E küszöb felhasználásával a vizsgálók megállapították, hogy karonként összesen 32 betegre lenne szükség a megfelelő statisztikai teljesítmény eléréséhez (80% statisztikai erő (hamis negatív), 5% hiba (hamis pozitív). A várható 10%-os lemorzsolódási arány mellett körülbelül 36 résztvevőt/ csoportonként kell randomizálni, biztosítva a CTX szintek jelentős változásainak észlelését, miközben elszámolja a biomarker válasz potenciális variabilitását.
8. Forgalmazási központok Laikο Általános Kórház, Athén Athéni Orvosi Központ Sotiria Általános Kórház 251 Hellenic Légierő és VA Általános Kórház Evangelizmos Kórház

9. Protokoll a minta gyűjtésére és feldolgozására az éhgyomri állapot: A vérmintákat egy éjszakai gyors után gyűjtik. Az erőteljes testmozgást a mintagyűjtés előtti napon elkerülik.

   A gyűjtés időzítése: A mintákat 7:30 és 10:00 között gyűjtik össze. Minta típusa: A szérum és az EDTA plazma használható. Minta feldolgozása: A mintákat azonnal centrifugálják, és a szérumot és a plazmát elválasztják, és alikvot részekre tárolják. A kezelés során elkerülhető a hemolízis.

   Tárolási feltételek: A mintákat ≤-20 ° C-on tárolják az elemzésig. A CTX-I esetében a három hónapot meghaladó hosszú távú tárolás és a PINP hat hónapja esetén a mintákat ≤-70 ° C-on tartják.

   Megolvadás és előkészítés: A kiolvasztott mintákat az elemzés előtt alaposan összekeverik az inverzióval. Centrifugálást hajtunk végre a részecskék eltávolításához, ha szükséges.

   Konzisztencia a monitorozásban: Ugyanazt a mintátípust és azonos kezelési körülményeket tartják fenn a betegek megfigyeléséhez.

   A soros minták kötegelt elemzése: A soros mintákat fagyasztják és együttesen elemezzük ugyanabban a tételben.

10. Etika A tanulmányt az Athén Laiko Általános Kórházának etikai bizottsága, valamint az Athéni Országos és Kapodistrian Egyetem Etikai Bizottsága felülvizsgálja és jóváhagyja, a kezdeményezés előtt. Ezt a Helsinki Nyilatkozatban vázolt etikai alapelveknek megfelelően kell elvégezni, biztosítva a résztvevők jogainak, biztonságának és jólétének védelmét. Az összes résztvevő a beiratkozás előtt tájékozott beleegyezést fog biztosítani, és a tanulmány betartja a klinikai kutatás minden releváns szabályozási és intézményi iránymutatását.
11. Feldolgozási képességek:

1. Idővonal: toborzás: 6 hónap; 12 hónapig meghosszabbítható. Adatelemzés: 3 hónapos Szerzői: Legalább 2 év

2. Költségvetés: Részletes költségvetést készítenek, amely fedezi a személyi költségeket, a laboratóriumi teszteket, a résztvevők ösztönzését és az adatok elemzését.

Következtetés:

Ennek a kutatásnak a célja, hogy kitöltse a tudás hiányát arról, hogy az elhízás különböző beavatkozásai hogyan befolyásolják a csontok metabolizmusát, ami elengedhetetlen az elhízásban élő emberek átfogó kezelési protokolljainak kidolgozásához.