Tirzépatide vs liraglutide dans les os (TiLi-BONE)

Titre de l'étude Comparative Investigation des changements dans la composition corporelle et les marqueurs de renouvellement osseux chez les personnes atteintes d'obésité après traitement avec le tirzépatide par rapport au liraglutide. Une étude de cohorte prospective.

Hypothèse de recherche:

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le traitement avec le tirzépatide par rapport au liraglutide produira des effets distincts sur les marqueurs du renouvellement osseux et de la composition corporelle, indépendamment de l'ampleur de la perte de poids en raison de différents mécanismes d'action moléculaires.

Mots-clés Obésité, métabolisme osseux, composition corporelle, masse maigre, masse grasse libre, masse grasse, tirzépatide, liraglutide, ctx, p1NP, trap5b

L'introduction de l'obésité est un problème de santé mondial croissant, associé à divers troubles métaboliques, notamment l'hypertension, le diabète, le syndrome métabolique, la maladie hépatique non alcoolique, l'apnée du sommeil et finalement des événements cardiovasculaires. L'obésité a également été liée à l'ostéoporose et à un risque élevé de fractures de fragilité. Cependant, cette relation reste complexe, car elle implique de multiples facteurs, notamment la charge mécanique du poids corporel, le type et la distribution du tissu adipeux, les déséquilibres dans l'apport nutritif et une grande variété de cytokines (adipokines) et d'hormones sécrétées par le tissu adipeux. D'un autre côté, une perte de poids rapide et substantielle est associée à une réduction significative de la densité minérale osseuse (DMO), à l'ostéomalacie et au risque accru de fractures de fragilité. L'évaluation du statut de renouvellement osseux peut être évaluée de manière fiable par les niveaux circulants de marqueurs de renouvellement osseux (BTMS) tels que les marqueurs de résorption osseuse C-Télopeptide de type I (CTX), et la phosphatase acide résistante au tartra (P1NP). Des essais cliniques ont démontré que la perte de poids induite par le régime est associée à la détérioration du métabolisme osseux, comme l'indiquent les altérations des mesures de BTMS et d'absorptiométrie aux rayons X à double énergie (DXA) de la DMO. En outre, la gestion bariatrique de l'obésité, en particulier les modalités chirurgicales en matière de malabsorptive, est connue pour augmenter le risque de fractures à deux ans après l'opération. Weight-loss treatments such as liraglutide, the first injectable Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist approved for obesity, and tirzepatide, a dual GLP-1/Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonist recently approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency for treating obesity, has A montré une efficacité dans la gestion du poids, mais leurs effets sur le métabolisme osseux ne sont pas entièrement compris. L'administration de liraglutide chez les souris diabétiques améliore la santé osseuse, en modifiant les niveaux de BTMS CTX, de l'ostéoprotégerine (OPG), de l'ostéocalcine (OC), de la phosphatase alcaline (ALP) et du procollagène de type 1 N-terminal propeptide (P1NP), réduisant le nombre d'ostéoclastes et l'amélioration. De même, dans les modèles de souris avec une ostéoporose induite par les glucocorticoïdes (GIOP) sous traitement du liraglutide, la DMO et la microarchitecture osseuse est améliorée, avec des réductions du BTMS telles que la phosphatase acide de cartère de type 5B (TRACP-5B) et CTX, et les augmentations de l'ALP et de l'OPG. Un essai clinique randomisé à double aveugle et contrôlé par placebo de 56 personnes atteintes de diabète (âge moyen: 63 ans) a montré que le liraglutide à une dose de 1,8 mg n'a pas affecté le métabolisme osseux malgré une réduction du poids corporel. Une autre étude contrôlée randomisée de 37 femmes atteintes d'obésité (âge moyen de 46 ans, IMC 34 kg / m2) qui a perdu 12% du poids corporel après un régime faible de 12 semaines en calories et ont ensuite été randomisées dans le placebo ou le liraglutide à une dose de 1,2 mg, a révélé que le liraglutide augmentait le niveau de P1NP par 16%, ce qui met en évidence ses effets positifs sur le métabolisme osseux après la perte de poids. Néanmoins, les données cliniques sur les effets du liraglutide sur le métabolisme osseux sont limitées. En ce qui concerne le tirzépatide, la perte de poids prononcée de son administration semble avoir un effet neutre sur la masse osseuse et la microarchitecture chez les souris diabétiques, sans changements significatifs dans le BTMS. Cependant, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible concernant l'effet du tirzépatide sur le métabolisme osseux. La préoccupation, cependant, est que la combinaison de GLP-1 et GIP, qui entraîne une plus grande perte de poids, peut avoir un impact différent sur le métabolisme osseux que les agonistes du GLP-1 seuls.

Nécessité / originalité Les études humaines disponibles dans les populations atteints de diabète et d'obésité sont limitées, la plupart atteignant une dose maximale de liraglutide dans 1,8 mg par jour et non entraînant des associations importantes de perte de poids avec le métabolisme osseux. Il n'y a pas d'études humaines avec le tirzépatide concernant son impact sur le métabolisme osseux.

La nécessité et l'originalité de l'étude résident dans le fait qu'aucune recherche antérieure n'a étudié les effets du tirzépatide (à des doses maximales de 10 à 15 mg par semaine) et du liraglutide (à une dose de 3 mg par jour) sur les deux paramètres de composition corporelle et le métabolisme osseux chez les personnes atteintes d'obésité.

Le but de la présente étude est d'étudier les effets différentiels potentiels du tirzépatide par rapport au liraglutide sur le statut de renouvellement osseux et les paramètres de composition corporelle chez les patients vivant avec l'obésité et explorer l'association avec des différences d'ampleur de la perte de poids et des différents mécanismes d'action (l'agonisme GLP-1 par rapport aux synergies GIP / GP-1).

Primaire - Objectifs:

1. Évaluer l'impact du tirzépatide sur l'état de renouvellement osseux et la densité minérale osseuse chez les patients atteints d'obésité.
2. Évaluer les effets du liraglutide sur l'état de renouvellement osseux et la densité minérale osseuse chez les patients atteints d'obésité.
3. Pour comparer les altérations du métabolisme osseux dans les 2 groupes d'intervention, après ajustement des différences de perte de poids.

Secondaire - Objectifs:

1. Évaluer l'impact du tirzépatide sur les paramètres de composition corporelle chez les patients atteints d'obésité.
2. Évaluer les effets du liraglutide sur les paramètres de composition corporelle chez les patients atteints d'obésité.
3. Pour comparer les altérations des paramètres de composition corporelle à travers les 2 groupes d'intervention, après ajustement des différences de perte de poids.

Importance de l'étude / pertinence clinique Cette recherche fournira des données précieuses concernant les effets des médicaments de perte de poids sur la santé osseuse et la composition corporelle chez les personnes vivant avec l'obésité. Les résultats peuvent influencer les directives de pratique clinique et les approches thérapeutiques dans la gestion de l'obésité et de ses complications associées.

Méthodologie

1. Conception d'étude:

   Étude de cohorte d'observation en plein essor

2. Critères d'inclusion-participants:

   Adultes âgés de plus de 30 ans avec un IMC ≥40 kg / m²

3. Critères d'exclusion:

   • Le diabète sucré de type 2 (T2DM) et le diabète sucré de type 1 (T1DM)
   • Maladie rénale chronique
   • Insuffisance hépatique
   • Insuffisance cardiaque
   • Coexistence maligne
   • Chirurgie bariatrique ou gastro-intestinale antérieure impliquant un pontage intestinal
   • Hypo / hyperthyroïdie non contrôlée
   • Hypo / hyperparathyroïdie non contrôlée
   • Grossesse et lactation
   • Fracture récente (dans les 2 ans)
   • Rares maladies osseuses métaboliques (par exemple, la maladie de Paget de l'os, dysplasie fibreuse, ostéopetrose)
   • Arthrite inflammatoire
   • Médicaments qui peuvent affecter les marqueurs osseux: agents osseux-anaboliques, agents antirépritifs, agents antiandrogènes, antagonistes de la vitamine K, agents antipsychotiques, contraceptifs, glucocorticoïdes (oraux), méthotrexate, thiazides, inhibiteurs de l'aromatase, etc.), etc.)
   • Anémie hémolytique

   Les patients qui seront jugés éligibles à l'étude et signeront le formulaire de consentement éclairé subiront le protocole de recherche suivant.

4. Le processus étape par étape de l'étude visite 1 documentation sur les antécédents médicaux et la mesure des paramètres anthropométriques (taille, poids, IMC, rapport taille / hanche, rapport taille / hauteur).

   Évaluation du questionnaire SARC-F, enquête de santé courte 36 (SF-36) et échelle de stress perçue - 14 éléments (PSS-14) (validé pour la population grecque).

   Taux métaboliques au repos (RMR) de l'analyse d'impédance bioélectrique (BIA). Force de préhension, test de support de chaise et vitesse de marche. DXA à trois sites squelettiques (colonne lombaire et les deux hanches), calcul du score osseux trabéculaire (TBS) et du balayage du corps entier.

   Échantillonnage de sang *. Régime hypocalorique conçu par la même équipe alimentaire, fournissant un apport énergétique à 20 à 30% inférieur à la dépense énergétique totale, comme estimé à partir du taux métabolique au repos et des recommandations d'exercice.

   Les patients se verront alors prescrire du liraglutide ou du tirzépatide en fonction de leur pouvoir discrétionnaire et de leur choix de médecin traitant.

   Estimation hebdomadaire de chaque participant du groupe A - liraglutide du groupe A pour évaluer le potentiel d'une augmentation de dosage à partir d'une dose initiale de 0,6 mg par jour, avec des augmentations progressives de 0,6 mg, jusqu'à la dose maximale tolérée, avec une dose cible maximale de 3 mg par jour.

   Estimation mensuelle de chaque patient du groupe B - groupe de tirzépatide pour évaluer le potentiel d'une augmentation de dosage, à partir d'une dose initiale de 2,5 mg par semaine, jusqu'à la dose maximale tolérée, avec une dose cible maximale de 10 à 15 mg par semaine.

   Visitez 2, suivez-le en 3e mois, documentation des antécédents médicaux et mesure des paramètres anthropométriques (taille, poids, IMC, rapport taille / hanche, rapport taille / hauteur).

   BIA. Force de préhension, test de support de chaise et vitesse de marche. Échantillonnage de sang *. Les patients continuent de recevoir du liraglutide ou du tirzépatide. Surveillance de l'adhésion au programme de régime alimentaire et d'exercice en fonction des rapports du patient.

   Visitez 3-Suivi dans le 6ème mois des antécédents médicaux et la mesure des paramètres anthropométriques (taille, poids, IMC, rapport taille / hanche, rapport taille / hauteur).

   Évaluation du questionnaire SARC-F, du SF-36 Health Survey et du PSS-14 (35) (validé pour la population grecque).

   BIA. RMR. Force de préhension, test de support de chaise et vitesse de marche. DXA à trois sites squelettiques (colonne lombaire et les deux hanches), calcul du TBS et du balayage du corps entier.

   Échantillonnage de sang *. Les patients continuent de recevoir du liraglutide ou du tirzépatide. Surveillance de l'adhésion au programme de régime alimentaire et d'exercice en fonction des rapports du patient.

   * Échantillonnage sanguin pour la détermination de CTX, P1NP, TRAPC5B, OC, Calcium, Phosphate, Albumine, ALP, Hormone parathyroïdienne (PTH), 25-Hydroxyvitamin D [25 (OH) D], Facteur de croissance de l'insuline 1 (IGF1), Adiponectine, le leptine et l'insulin Période de jeûne de 8 heures et évitement de l'exercice intense la veille. Pour les femmes préménopausées, un échantillonnage sanguin sera effectué pendant la phase folliculaire du cycle menstruel, sur la base des antécédents menstruels du patient.

5. Étude des points de terminaison:

   • Le critère d'évaluation principal est d'étudier les changements comparatifs du marqueur de résorption osseux CTX à 3 mois avec le liraglutide vs tirzépatide.

   • Les points de terminaison secondaires comprennent:

     1. changements de poids corporel et de l'IMC à 6 mois
     2. BMD et paramètres de composition corporelle mesurés par scan DXA au départ et après 6 mois d'intervention.

6. Analyse des données:

   • L'analyse statistique sera effectuée en utilisant ANOVA pour la comparaison entre les groupes. La corrélation avec les changements de poids et les indices de métabolisme osseux sera également évaluée à l'aide de l'analyse de régression.
7. Calcul de la taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon pour cette étude était basé sur le changement le moins significatif (LSC) du télopeptide C-terminal du marqueur de collagène de type I (CTX) dans le sérum à trois mois. En utilisant ce seuil, les enquêteurs ont déterminé qu'un total de 32 patients par ARM seraient nécessaires pour obtenir une puissance statistique adéquate (80% de puissance statistique (faux négatif), erreur de 5% (faux positif). Avec un taux d'abandon prévu de 10%, environ 36 participants / par groupe doivent être randomisés, garantissant une puissance suffisante pour détecter des changements significatifs dans les niveaux de CTX tout en tenant compte de la variabilité potentielle de la réponse des biomarqueurs.
8. Centres de recrutement Laikο Hôpital général, Athènes Athènes Medical Center Sotiria General Hospital 251 HELLENIC Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protocole pour la collecte des échantillons et le traitement de l'état de jeûne: les échantillons de sang sont prélevés après un jeûne de nuit. Un exercice vigoureux est évité la veille de la collecte des échantillons.

   CHIMING OF COLLECTION: Les échantillons sont prélevés entre 7 h 30 et 10 h 00. Type d'échantillon: le plasma sérum et EDTA est utilisé. Traitement des échantillons: les échantillons sont centrifugés immédiatement et le sérum et le plasma séparés et stockés en aliquotes. L'hémolyse est évitée lors de la manipulation.

   Conditions de stockage: Les échantillons sont stockés à ≤-20 ° C jusqu'à l'analyse. Pour le stockage à long terme dépassant trois mois pour CTX-I et six mois pour le PINP, les échantillons sont maintenus à ≤-70 ° C.

   Dégel et préparation: les échantillons décongelés sont bien mélangés par inversion avant l'analyse. La centrifugation est effectuée pour éliminer les particules si nécessaire.

   Cohérence dans la surveillance: Le même type d'échantillon et les conditions de manipulation identiques sont maintenus pour la surveillance des patients.

   Analyse par lots d'échantillons en série: les échantillons en série sont congelés et analysés collectivement dans le même lot.

10. Éthique L'étude sera examinée et approuvée par le comité d'éthique du Laiko General Hospital of Athènes et le comité d'éthique de la faculté de médecine de l'Université nationale et de l'Université Kapodistrienne d'Athènes, avant l'initiation. Il sera mené conformément aux principes éthiques décrits dans la Déclaration d'Helsinki, assurant la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants. Tous les participants fourniront un consentement éclairé avant l'inscription, et l'étude adhèrera à toutes les directives réglementaires et institutionnelles pertinentes pour la recherche clinique.
11. Capacités de traitement:

1. Chronologie: recrutement: 6 mois; Peut être prolongé jusqu'à 12 mois Analyse des données: 3 mois Puthiphip: Au moins 2 ans

2. Budget: un budget détaillé sera préparé, couvrant les coûts du personnel, les tests de laboratoire, les incitations des participants et l'analyse des données.

Conclusion:

Cette recherche vise à combler la lacune dans les connaissances concernant la façon dont différentes interventions d'obésité affectent le métabolisme osseux, qui est crucial pour développer des protocoles de traitement complets pour les personnes vivant avec l'obésité.