Tirzepatide vs liraglutide i ben (TiLi-BONE)

Studiens jämförande jämförande undersökning av förändringar i kroppssammansättning och benomsättningsmarkörer hos personer med fetma efter behandling med tirzepatid kontra liraglutide. En prospektiv kohortstudie.

Forskningshypotes:

Utredarna antar att behandling med tirzepatid kontra liraglutid kommer att ge distinkta effekter på markörer för benomsättning och kroppssammansättning, oberoende av storleken på viktminskning på grund av olika molekylära verkningsmekanismer.

Nyckelord fetma, benmetabolism, kroppssammansättning, mager massa, fri fettmassa, fettmassa, tirzepatid, liraglutide, CTX, P1NP, TRAP5B

Introduktion Fetma är ett växande globalt hälsoproblem, förknippat med olika metaboliska störningar, inklusive hypertoni, diabetes, metaboliskt syndrom, icke-alkoholhaltig fet leversjukdom, sömnapné och i slutändan kardiovaskulära händelser. Fetma har också kopplats till osteoporos och hög risk för bräcklighetsfrakturer. Detta förhållande förblir emellertid komplicerat, eftersom det involverar flera faktorer, inklusive mekanisk belastning från kroppsvikt, typ och distribution av fettvävnad, obalanser i näringsintag och en mängd olika cytokiner (adipokiner) och hormoner som utsöndras av fettvävnaden. Å andra sidan är snabb och betydande viktminskning förknippad med en signifikant minskning av benmineraldensitet (BMD), osteomalacia och ökad risk för bräcklighetsfrakturer. Assessment of bone turnover status can be reliably assessed by circulating levels of bone turnover markers (BTMs) such as the bone resorption markers C-terminal telopeptide of type I (CTX), and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP5b), which evaluates bone resorptive capacity and is not influenced by renal clearance and bone formation markers such as procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP). Kliniska studier har visat att dietinducerad viktminskning är förknippad med försämring av benmetabolismen, såsom indikeras av förändringar i BTM: er och röntgenabsorptiometri (DXA) med dubbla energi. Dessutom är bariatrisk hantering av fetma, särskilt malabsorptiva kirurgiska metoder, kända för att öka risken för frakturer vid två år postoperativt. Weight-loss treatments such as liraglutide, the first injectable Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist approved for obesity, and tirzepatide, a dual GLP-1/Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonist recently approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency for treating obesity, has shown Effektivitet i vikthantering men deras effekter på benmetabolismen förstås inte helt. Liraglutide administration in diabetic mice improves bone health, by altering the levels of BTMs CTX, osteoprotegerin (OPG), osteocalcin (OC), alkaline phosphatase (ALP), and procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP), reducing the number of osteoclasts, and improving bone architecture. På liknande sätt, i möss modeller med glukokortikoidinducerad osteoporos (GIOP) under liraglutidbehandling, förbättras BMD och benmikroarkitektur, med reduktioner i BTM: er såsom tartratresistent syrafosfatas typ 5B (TRACP-5B) och CTX och ökar i alp. En randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad klinisk studie av 56 individer med diabetes (medelålder: 63 år) visade att liraglutid vid en dos av 1,8 mg inte påverkade benmetabolismen trots en minskning av kroppsvikten. En annan randomiserad kontrollerad studie av 37 kvinnor med fetma (medelålder 46 år, BMI 34 kg/m2) som tappade 12% av kroppsvikten efter en 12-veckors lågkaloriet och därefter randomiserades till placebo eller liraglutid vid en dos av 1,2 mg, fann att liraglutid ökade P1NP-nivåer med 16%, 16%, höjde sig på en dos av 1,2 mg, fann att liraglutid ökade P1NP nivåer med 16%, 16%, 16%, höjda med sin positiva effekter på benet som följde. Ändå är kliniska data om effekterna av liraglutid på benmetabolismen begränsade. Beträffande tirzepatid verkar den uttalade viktminskningen från dess administration ha en neutral effekt på benmassa och mikroarkitektur hos diabetiska möss, utan några signifikanta förändringar i BTMS. Det finns emellertid inga kliniska data när det gäller tirzepatideffekt på benmetabolismen. Oron är emellertid att kombinationen av GLP-1 och GIP, som leder till större viktminskning, kan ha en annan inverkan på benmetabolismen än GLP-1-agonister ensam.

Nödvändighet/ originalitet De tillgängliga mänskliga studierna i populationer med diabetes och fetma är begränsade, med de flesta når en maximal dos av liraglutid i 1,8 mg dagligen och resulterar inte i betydande viktminskningsföreningar med benmetabolism. Det finns inga mänskliga studier med tirzepatid angående dess påverkan på benmetabolismen.

Studiens nödvändighet och originalitet ligger i det faktum att ingen tidigare forskning har undersökt effekterna av tirzepatid (vid maximala doser av 10-15 mg varje vecka) och liraglutid (vid dos av 3 mg dagligen) på både kroppssammansättningsparametrar och benmetabolism hos individer med obesstad.

Syftet med den aktuella studien är att undersöka de potentiella differentiella effekterna av tirzepatid kontra liraglutid på benomsättningsstatus och kroppssammansättningsparametrar hos patienter som lever med fetma och utforska föreningen med skillnader i storleken på viktminskning och de olika verkningsmekanismerna (GLP-1-agonism kontra GIP/GLP-1-synergi).

Primär - Mål:

1. För att utvärdera påverkan av tirzepatid på benomsättningsstatus och benmineraldensitet hos patienter med fetma.
2. För att bedöma effekterna av liraglutid på benomsättningsstatus och benmineraldensitet hos patienter med fetma.
3. För att jämföra förändringarna i benmetabolismen mellan de två interventionsgrupperna, efter justeringar för skillnaderna i viktminskning.

Sekundär - Mål:

1. För att utvärdera påverkan av tirzepatid på kroppssammansättningsparametrar hos patienter med fetma.
2. För att bedöma effekterna av liraglutid på kroppssammansättningsparametrar hos patienter med fetma.
3. För att jämföra förändringarna i kroppssammansättningsparametrar över de två interventionsgrupperna, efter justeringar för skillnaderna i viktminskning.

Betydelsen av studien/ klinisk relevans Denna forskning kommer att ge värdefulla data om effekterna av viktminskande mediciner på benhälsa och kroppssammansättning hos individer som lever med fetma. Resultaten kan påverka riktlinjer för kliniska praxis och terapeutiska tillvägagångssätt för att hantera fetma och dess tillhörande komplikationer.

Metodik

1. Studiedesign:

   Open-Label Observational Cohort Study

2. Inkluderingskriterier-deltagare:

   Vuxna i åldern över 30 år med BMI ≥40 kg/m²

3. Uteslutningskriterier:

   • Typ 2 -diabetes mellitus (T2DM) och typ 1 -diabetes mellitus (T1DM)
   • Kronisk njursjukdom
   • Leversvikt
   • Hjärtsvikt
   • Malignitet samexistens
   • Tidigare bariatrisk eller gastrointestinal kirurgi som involverar tarmkoppling
   • Okontrollerad hypo/hypertyreoidism
   • Okontrollerad hypo/hyperparatyreoidism
   • Graviditet och amning
   • Senaste frakturer (inom två år)
   • Sällsynta metaboliska bensjukdomar (t.ex. Pagets sjukdom av ben, fibrös dysplasi, osteopetros)
   • Inflammatorisk artrit
   • Läkemedel som kan påverka benmarkörer: ben-anabola medel, antiresorptiva medel, antiandrogeniska medel, vitamin K-antagonister, antipsykotiska medel, preventivmedel, glukokortikoider (orala), metotrexat, tiazider, aromatasinhibitorer osv.)
   • Hemolytisk anemi

   Patienter som kommer att anses vara berättigade till studien och underteckna det informerade samtyckesformuläret kommer att genomgå följande forskningsprotokoll.

4. Steg-för-steg-processen för studien besöker 1 medicinsk historikdokumentation och mätning av antropometriska parametrar (höjd, vikt, BMI, midja-till-höft-förhållande, midja till höjdförhållande).

   Bedömning av SARC-F-frågeformulär, kortform 36 (SF-36) Hälsoundersökning och upplevd stressskala-14 artikel (PSS-14) (validerad för den grekiska befolkningen).

   Bioelektrisk impedansanalys (BIA) vilande metabolism (RMR). Greppstyrka, stolstativtest och gånghastighet. DXA på tre skelettställen (ryggradens ryggrad och båda höfterna), beräkning av trabekulära benpoäng (TBS) och helkroppsskanning.

   Blodprovtagning*. Hypokalorisk diet designad av samma dietteam, vilket ger ett energiintag 20-30% under de totala energiförbrukningen, enligt uppskattning från vilande metabolism och träningsrekommendationer.

   Patienter kommer sedan att förskrivas liraglutid eller tirzepatid baserat på deras bedömning och deras behandlande läkares val.

   Veckovis uppskattning av varje deltagare från grupp A -liraglutidgruppen för att bedöma potentialen för en dosökning från en initial dos på 0,6 mg dagligen, med inkrementella ökningar av 0,6 mg, upp till den maximala tolererade dosen, med en maximal måldos på 3 mg per dag.

   Månadsuppskattning av varje patient från grupp B - tirzepatidgrupp för att bedöma potentialen för en dosökning, med början från en initial dos på 2,5 mg varje vecka, upp till den maximala tolererade dosen, med en maximal måldos på 10-15 mg per vecka.

   Besök 2-följ i 3: e månadens medicinska historikdokumentation och mätning av antropometriska parametrar (höjd, vikt, BMI, midje-till-höft-förhållande, midja till höjdförhållande).

   Bia. Greppstyrka, stolstativtest och gånghastighet. Blodprovtagning*. Patienterna fortsätter att få liraglutid eller tirzepatid. Övervaka anslutningen till diet- och träningsprogrammet baserat på patientens rapporter.

   Besök 3-följ i 6: e månadens medicinska historikdokumentation och mätning av antropometriska parametrar (höjd, vikt, BMI, midje-till-höft-förhållande, midja till höjdförhållande).

   Bedömning av SARC-F-frågeformulär, SF-36 Health Survey och PSS-14 (35) (validerad för den grekiska befolkningen).

   Bia. Rmr. Greppstyrka, stolstativtest och gånghastighet. DXA på tre skelettställen (ryggradens ryggrad och båda höfterna), beräkning av TBS och helkroppsskanning.

   Blodprovtagning*. Patienterna fortsätter att få liraglutid eller tirzepatid. Övervaka anslutningen till diet- och träningsprogrammet baserat på patientens rapporter.

   * Blood sampling for the determination of CTX, P1NP, TRAPC5b, OC, calcium, phosphate, albumin, ALP, parathyroid hormone (PTH), 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], insulin-like growth factor 1 (IGF1), adiponectin, leptin, and insulin will be conducted during the morning hours between 8 and 10 a.m., following an 8-timmars fastaperiod och undvikande av ansträngande träning föregående dag. För premenopausala kvinnor kommer blodprovtagning att genomföras under den follikulära fasen i menstruationscykeln, baserat på patientens menstruationshistoria.

5. Studie slutpunkter:

   • Den primära slutpunkten är att undersöka jämförande förändringar i benresorptionsmarkören CTX efter 3 månader med liraglutide vs tirzepatid.

   • Sekundära slutpunkter inkluderar:

     1. Förändringar i kroppsvikt och BMI vid 6 månader
     2. BMD- och kroppssammansättningsparametrar mätt med DXA -skanning vid baslinjen och efter 6 månaders intervention.

6. Dataanalys:

   • Statistisk analys kommer att utföras med ANOVA för jämförelse mellan grupper. Korrelation med förändringar i vikt- och benmetabolismindex kommer också att bedömas med hjälp av regressionsanalys.
7. Beräkning av provstorlek Provstorleksberäkningen för denna studie baserades på den minst signifikanta förändringen (LSC) av den C-terminala telopeptiden av typ I-kollagen (CTX) i serum vid tre månader. Med hjälp av denna tröskel bestämde utredarna att totalt 32 patienter per arm skulle krävas för att uppnå tillräcklig statistisk kraft (80% statistisk kraft (falskt negativt), 5% fel (falskt positivt). Med förväntad bortfallsfrekvens på 10%bör cirka 36 deltagare/ per grupp randomiseras, vilket säkerställer tillräcklig kraft för att upptäcka meningsfulla förändringar i CTX-nivåer samtidigt som de står för potentiell variation i biomarkörens svar.
8. Rekryteringscentra Laikο General Hospital, Aten Athens Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protokoll för provinsamling och bearbetning av fasta status: Blodprover samlas in efter en övernattning. Kraftig träning undviks dagen före provsamlingen.

   Tidpunkt för insamling: Prover samlas in mellan 7:30 och 10:00 A.M. Provtyp: Serum- och EDTA -plasma används. Provbehandling: Prover centrifugeras omedelbart och serum och plasma separeras och lagras i alikvoter. Hemolys undviks under hanteringen.

   Lagringsförhållanden: Prover lagras vid ≤20 ° C fram till analys. För långvarig lagring som överstiger tre månader för CTX-I och sex månader för PINP upprätthålls prover vid ≤-70 ° C.

   Tina och beredning: Tinade prover blandas noggrant genom inversion före analys. Centrifugering utförs för att avlägsna partiklar vid behov.

   Konsistens i övervakning: Samma provtyp och identiska hanteringsförhållanden upprätthålls för patientövervakning.

   Batchanalys av serieprover: Serieprover frysas och analyseras kollektivt inom samma sats.

10. Etik Studien kommer att granskas och godkännas av etikkommittén vid Laiko General Hospital i Aten och etikkommittén vid Medical School of National and Kapodistrian University of Athens, före initiering. Det kommer att genomföras i enlighet med de etiska principerna som beskrivs i Helsingforsdeklarationen, vilket säkerställer skyddet av deltagarnas rättigheter, säkerhet och välbefinnande. Alla deltagare kommer att ge informerat samtycke före registrering, och studien kommer att följa alla relevanta reglerings- och institutionella riktlinjer för klinisk forskning.
11. Bearbetningsfunktioner:

1. Tidslinje: Rekrytering: 6 månader; kan förlängas upp till 12 månaders dataanalys: 3 månader Författarskap: minst 2 år

2. Budget: En detaljerad budget kommer att utarbetas, som täcker personalkostnader, laboratorietester, deltagarnas incitament och dataanalys.

Slutsats:

Denna forskning syftar till att fylla klyftan i kunskap om hur olika interventioner för fetma påverkar benmetabolismen, vilket är avgörande för att utveckla omfattande behandlingsprotokoll för människor som lever med fetma.