Tirzepatid gegen Liraglutid im Knochen (TiLi-BONE)

Titel der Studie vergleichende Untersuchung von Veränderungen in der Körperzusammensetzung und der Knochenumsatzmarker bei Menschen mit Fettleibigkeit nach Behandlung mit Tirzepatid gegenüber Liraglutid. Eine prospektive Kohortenstudie.

Forschungshypothese:

Die Forscher nehmen an, dass die Behandlung mit Tirzepatid im Vergleich zu Liraglutid unterschiedliche Auswirkungen auf Marker von Knochenumsatz und Körperzusammensetzung erzeugt, unabhängig von der Größe des Gewichtsverlusts aufgrund unterschiedlicher molekularer Wirkmechanismen.

Schlüsselwörter Fettleibigkeit, Knochenstoffwechsel, Körperzusammensetzung, Magermasse, freie Fettmasse, Fettmasse, Tirzepatid, Liraglutid, CTX, P1NP, Trap5b

Einleitung Fettleibigkeit ist ein wachsendes globales gesundheitliches Problem, das mit verschiedenen Stoffwechselstörungen verbunden ist, darunter Bluthochdruck, Diabetes, metabolisches Syndrom, nichtalkoholische Fettlebererkrankungen, Schlafapnoe und letztendlich kardiovaskuläre Ereignisse. Fettleibigkeit wurde auch mit Osteoporose und hohem Risiko für Fragilitätsfrakturen in Verbindung gebracht. Diese Beziehung bleibt jedoch komplex, da sie mehrere Faktoren beinhaltet, einschließlich mechanischer Belastung aus Körpergewicht, Art und Verteilung von Fettgewebe, Ungleichgewichten der Nährstoffaufnahme und einer Vielzahl von Zytokinen (Adipokinen) und Hormonen, die vom Fettgewebe sekretiert werden. Andererseits ist ein schneller und erheblicher Gewichtsverlust mit einer signifikanten Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD), Osteomalazie und einem erhöhten Risiko für Fragilitätsfrakturen verbunden. Die Bewertung des Knochenumsatzstatus kann durch zirkulierende Spiegel von Knochenumsatzmarkern (BTMs) wie die Knochenresorptionsmarker C-terminalen Telopeptid vom Typ I (CTX) zuverlässig bewertet werden, und die Tartratresistante Säurephosphatase (Trap5b), die durch die Clearance und die Bone-Formation und die Bone-Formation und die Bone-Formation und die Bone-Formation und die Knochenformation und die Nierengefühle und die Nierengefühle und die Nierenfunktionsfunktionen und die Nierenfunktionsfunktionen und die Nierenfunktionsfunktionen nicht beeinflusst werden. (P1NP). Klinische Studien haben gezeigt, dass eine durch Ernährung induzierte Gewichtsverlust mit einer Verschlechterung des Knochenstoffwechsels verbunden ist, wie durch Veränderungen in BTMS und Doppelergie-Röntgenabsorptiometrie (DXA) -Messungen von BMD angezeigt. Darüber hinaus ist bekannt, dass das bariatrische Management von Fettleibigkeit, insbesondere die malabsorptive chirurgische Modalitäten, zwei Jahre nach der Operation das Risiko von Frakturen erhöht. Weight-loss treatments such as liraglutide, the first injectable Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist approved for obesity, and tirzepatide, a dual GLP-1/Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonist recently approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency for treating obesity, has Die gezeigte Wirksamkeit im Gewichtsmanagement, ihre Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel sind jedoch nicht vollständig verstanden. Die Verabreichung von Liraglutid bei diabetischen Mäusen verbessert die Knochengesundheit, indem sie die Spiegel von BTMS CTX, Osteoprotegerin (OPG), Osteocalcin (OC), alkalischem Phosphatase (ALP) und Prokollagen-Typ-1-N-terminaler Propeptid (P1NP) verändern, die Anzahl der OSTEOCLASS-ARBECTAGEN (P1NP), die Anzahl der Ostinolen und Verbesserung des Knochens und der Verbesserung des Knochens und der Verbesserung des Knochens. In ähnlicher Weise wird in Mäusemodellen mit Glukokortikoid-induzierter Osteoporose (GIOP) unter Liraglutidbehandlung BMD und Knochenmikroarchitektur verbessert, wobei BTMS wie Tartratresistant-Säure-Phosphatase-Typ 5B (TRACP-5B) und CTX sowie CTX sowie die Zunahme von ALP und OPG und OPG-Verringerung verbessert werden. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit 56 Personen mit Diabetes (Durchschnittsalter: 63 Jahre) zeigte, dass Liraglutid bei einer Dosis von 1,8 mg trotz einer Verringerung des Körpergewichts keinen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel beeinflusste. Eine weitere randomisierte kontrollierte Studie mit 37 Frauen mit Fettleibigkeit (Durchschnittsalter 46 Jahre, BMI 34 kg/m2), der nach einer 12-wöchigen kalorienarmen Diät 12% des Körpergewichts verlor und anschließend randomisiert zu Placebo oder Liraglutid mit einer Dosis von 1,2 mg wurde, erhöhte die Liraglutid-Verluste mit 16% und mit 16%. Trotzdem sind klinische Daten über die Auswirkungen von Liraglutid auf den Knochenstoffwechsel begrenzt. In Bezug auf Tirzepatid scheint der ausgeprägte Gewichtsverlust aus seiner Verabreichung eine neutrale Wirkung auf die Knochenmasse und die Mikroarchitektur bei diabetischen Mäusen zu haben, ohne signifikante Änderungen in BTMS. Derzeit sind derzeit keine klinischen Daten bezüglich des Tirzepatid -Effekts auf den Knochenstoffwechsel verfügbar. Die Sorge ist jedoch, dass die Kombination von GLP-1 und GIP, die zu einem größeren Gewichtsverlust führt, einen unterschiedlichen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel haben kann als GLP-1-Agonisten allein.

Notwendigkeit/ Originalität Die verfügbaren Humanuntersuchungen an Populationen mit Diabetes und Fettleibigkeit sind begrenzt, wobei die meisten Liraglutiddosis in 1,8 mg täglich eine maximale Dosis erreicht und nicht zu signifikanten Gewichtsverlust -Assoziationen mit Knochenstoffwechsel führen. Es gibt keine menschlichen Studien mit Tirzepatid in Bezug auf den Einfluss auf den Knochenstoffwechsel.

Die Notwendigkeit und Originalität der Studie liegt in der Tatsache, dass keine früheren Untersuchungen die Auswirkungen von Tirzepatid (bei maximalen Dosen von 10 bis 15 mg wöchentlich) und Liraglutid (bei einer Dosis von 3 mg täglich) sowohl auf die Körperzusammensetzung als auch auf den Knochenmetabolismus bei Individuen mit Fettleibigkeit untersucht haben.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, die potenziellen unterschiedlichen Wirkungen von Tirzepatid im Vergleich zu Liraglutid auf den Knochenumsatzstatus und die Körperzusammensetzungsparameter bei Patienten mit Fettleibigkeit zu untersuchen und die Assoziation mit Unterschieden in der Größe des Gewichtsverlusts und der verschiedenen Mechanismen der Wirkung zu untersuchen (GLP-1-Agonismus im Vergleich zu GIP/GIP/GLP-1-Synergie).

Primäre - Ziele:

1. Bewertung der Auswirkungen von Tirzepatid auf den Knochenumsatzstatus und die Knochenmineraldichte bei Patienten mit Fettleibigkeit.
2. Bewertung der Auswirkungen von Liraglutid auf den Knochenumsatzstatus und die Knochenmineraldichte bei Patienten mit Fettleibigkeit.
3. Vergleich der Veränderungen des Knochenstoffwechsels über die beiden Interventionsgruppen nach Anpassungen der Unterschiede im Gewichtsverlust.

Sekundäre - Ziele:

1. Bewertung der Auswirkungen von Tirzepatid auf die Parameter der Körperzusammensetzung bei Patienten mit Fettleibigkeit.
2. Bewertung der Auswirkungen von Liraglutid auf die Körperzusammensetzungsparameter bei Patienten mit Fettleibigkeit.
3. Vergleich der Veränderungen der Körperzusammensetzungsparameter über die beiden Interventionsgruppen nach Anpassungen der Unterschiede im Gewichtsverlust.

Signifikanz der Studie/ klinische Relevanz Diese Forschung wird wertvolle Daten zu den Auswirkungen von Gewichtsverlustmedikamenten auf die Knochengesundheit und Körperzusammensetzung bei Personen liefern, die mit Fettleibigkeit leben. Die Ergebnisse können die Richtlinien für die klinische Praxis und therapeutische Ansätze zur Behandlung von Fettleibigkeit und ihren damit verbundenen Komplikationen beeinflussen.

Methodik

1. Studiendesign:

   Open-Label-Beobachtungskohortenstudie

2. Einschlusskriterien Teilnehmer:

   Erwachsene im Alter von 30 Jahren mit BMI ≥ 40 kg/m² im Alter von BMI

3. Ausschlusskriterien:

   • Typ -2 -Diabetes mellitus (T2DM) und Typ -1 -Diabetes mellitus (T1DM)
   • Chronische Nierenerkrankung
   • Leberversagen
   • Herzinsuffizienz
   • Malignitätskoexistenz
   • Frühere bariatrische oder gastrointestinale Operation mit Darmbypass
   • Unkontrollierter Hypo/Hyperthyreose
   • Unkontrollierter Hypo/Hyperparathyreoidismus
   • Schwangerschaft und Laktation
   • Jüngste Fraktur (innerhalb von 2 Jahren)
   • Seltene metabolische Knochenerkrankungen (z. B. Paget -Krankheit aus Knochen, faserige Dysplasie, Osteopetrose)
   • Entzündliche Arthritis
   • Medikamente, die Knochenmarker beeinflussen können: Knochenanabolische Wirkstoffe, antireorptive Mittel, antiandrogene Mittel, Vitamin-K-Antagonisten, Antipsychotika, Kontrazeptiva, Glukokortikoide (oral), Methotrexat, Thiazide, Aromatasehemmer usw.)
   • Hämolytische Anämie

   Patienten, die für die Studie als förderfähig eingestuft werden und das Formular für die Einverständniserklärung nach informierter Einwilligung unterzeichnen, werden das folgende Forschungsprotokoll unterziehen.

4. Der Schritt-für-Schritt-Prozess der Studie besucht 1 Dokumentation und Messung anthropometrischer Parameter (Größe, Gewicht, BMI, Taille-to-Hip-Verhältnis, Taille-zu-Höhen-Verhältnis).

   Bewertung des SARC-F-Fragebogens, Kurzform 36 (SF-36) Gesundheitsumfrage und wahrgenommener Stressskala-14 Punkt (PSS-14) (validiert für die griechische Bevölkerung).

   Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) Ruhestoffwechselrate (RMR). Griffstärke, Stuhlständer und Ganggeschwindigkeit. DXA an drei Skelettstellen (Lendenwirbelsäule und beiden Hüften), Berechnung des Trabekelknochens (TBS) und Ganzkörperscan.

   Blutprobenahme*. Hypokalorische Diät, die vom selben Ernährungsteam entwickelt wurde und eine Energieaufnahme von 20 bis 30% unter den Gesamtenergieausgaben liefert, wie aus den Empfehlungen zur Stoffwechselrate und den Übungsempfehlungen in Ruhe geschätzt.

   Den Patienten werden dann Liraglutid oder Tirzepatid aufgrund ihres Ermessens und ihrer Entscheidung ihres behandelnden Arztes verschrieben.

   Wöchentliche Schätzung jedes Teilnehmers aus der Gruppe A - Liraglutid -Gruppe, um das Potenzial für eine Dosierungserhöhung ab einer anfänglichen Dosis von 0,6 mg täglich zu bewerten, mit inkrementellem Anstieg von 0,6 mg bis zur maximal tolerierten Dosis mit einer maximalen Zieldosis von 3 mg pro Tag.

   Die monatliche Schätzung jedes Patienten aus Gruppe B - Tirzepatid -Gruppe, um das Potenzial für eine Dosierungserhöhung von einer anfänglichen Dosis von 2,5 mg wöchentlich bis zur maximal tolerierten Dosis mit einer maximalen Zieldosis von 10 bis 15 mg pro Woche zu bewerten.

   Besuchen Sie 2-Follow-up in Dokumentation und Messung anthropometrischer Parameter (Größe, Gewicht, BMI, Taille-zu-Hip-Verhältnis, Taille-zu-Höhen-Verhältnis).

   Bia. Griffstärke, Stuhlständer und Ganggeschwindigkeit. Blutprobenahme*. Die Patienten erhalten weiterhin Liraglutid oder Tirzepatid. Überwachung der Einhaltung des Ernährungs- und Trainingsprogramms auf der Grundlage der Berichte des Patienten.

   Besuchen Sie 3-Follow-up-Dokumentation und Messung anthropometrischer Parameter (Größe, Gewicht, BMI, Taille-to-Hip-Verhältnis, Taille-zu-Höhen-Verhältnis).

   Bewertung des SARC-F-Fragebogens, SF-36 Health Survey und PSS-14 (35) (validiert für die griechische Bevölkerung).

   Bia. RMR. Griffstärke, Stuhlständer und Ganggeschwindigkeit. DXA an drei Skelettstellen (Lendenwirbelsäule und beiden Hüften), Berechnung von TBS und Ganzkörper-Scan.

   Blutprobenahme*. Die Patienten erhalten weiterhin Liraglutid oder Tirzepatid. Überwachung der Einhaltung des Ernährungs- und Trainingsprogramms auf der Grundlage der Berichte des Patienten.

   * Blood sampling for the determination of CTX, P1NP, TRAPC5b, OC, calcium, phosphate, albumin, ALP, parathyroid hormone (PTH), 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], insulin-like growth factor 1 (IGF1), adiponectin, leptin, and insulin will be conducted during the morning hours between 8 and 10 a.m., following Eine 8-stündige Fastenperiode und die Vermeidung von anstrengender Bewegung am Vortag. Für Frauen vor der Menopause wird während der follikulären Phase des Menstruationszyklus eine Blutprobenahme durchgeführt, basierend auf der Menstruationsgeschichte des Patienten.

5. Studienendpunkte:

   • Der primäre Endpunkt besteht darin, vergleichende Veränderungen des Knochenresorptionsmarkers CTX nach 3 Monaten mit Liraglutid gegenüber Tirzepatid zu untersuchen.

   • Die sekundären Endpunkte umfassen:

     1. Veränderungen des Körpergewichts und BMI nach 6 Monaten
     2. BMD- und Körperzusammensetzungsparameter, gemessen mit DXA -Scan zu Studienbeginn und nach 6 Monaten Intervention.

6. Datenanalyse:

   • Die statistische Analyse wird unter Verwendung von ANOVA zum Vergleich zwischen Gruppen durchgeführt. Die Korrelation mit Veränderungen des Gewichts und des Knochenstoffwechsels wird auch unter Verwendung der Regressionsanalyse bewertet.
7. Probengröße Berechnung Die Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie basierte auf der am wenigsten signifikanten Veränderung (LSC) des C-terminalen Telopeptids des Typ-I-Kollagenmarkers (CTX) im Serum nach drei Monaten. Unter Verwendung dieses Schwellenwerts stellten die Forscher fest, dass insgesamt 32 Patienten pro Arm erforderlich wären, um eine angemessene statistische Leistung (80% statistische Leistung (falsch negativ), 5% Fehler (falsch positiv) zu erreichen. Bei der erwarteten Abbrecherrate von 10%sollten randomisiert rund 36 Teilnehmer/ pro Gruppe randomisiert werden, um eine ausreichende Leistung zu gewährleisten, um sinnvolle Änderungen der CTX-Spiegel zu erfassen und gleichzeitig die potenzielle Variabilität der Biomarker-Reaktion auszurichten.
8. Rekrutierungszentren General Hospital, Athen Athens Medical Center Sotiria General Hospital 251 Hellenic Air Force & VA General Hospital Evangelismos Hospital

9. Protokoll für die Probenerfassung und Verarbeitung des Fastenstatus: Blutproben werden nach einem schnellen Übernachtung gesammelt. An dem Tag vor der Probensammlung wird kräftiges Training vermieden.

   Timing der Sammlung: Die Proben werden zwischen 7:30 Uhr und 10:00 Uhr gesammelt. Probentyp: Serum- und EDTA -Plasma werden verwendet. Probenverarbeitung: Die Proben werden sofort zentrifugiert und Serum und Plasma getrennt und in Aliquots gelagert. Die Hämolyse wird während der Handhabung vermieden.

   Speicherbedingungen: Die Proben werden bis zur Analyse bei ≤-20 ° C gespeichert. Für eine langfristige Speicherung von mehr als drei Monaten für CTX-I und sechs Monate für PINP werden die Proben bei ≤-70 ° C gehalten.

   Auftauen und Vorbereitung: Aufgetaute Proben werden vor der Analyse durch Inversion gründlich gemischt. Die Zentrifugation wird durchgeführt, um bei Bedarf Partikel zu entfernen.

   Konsistenz bei der Überwachung: Für die Patientenüberwachung werden die gleichen Proben- und identischen Handhabungsbedingungen beibehalten.

   Batch -Analyse von Serienproben: Serienproben werden gefroren und gemeinsam innerhalb derselben Charge analysiert.

10. Ethik Die Studie wird vom Ethikkomitee des Laiko General Hospital of Athen und des Ethikkomitees der Medical School of National und der Kapodistrian University of Athen überprüft und genehmigt. Es wird gemäß den in der Erklärung von Helsinki beschriebenen ethischen Grundsätzen durchgeführt, um den Schutz der Rechte, Sicherheit und des Wohlbefindens der Teilnehmer zu gewährleisten. Alle Teilnehmer werden vor der Einschreibung eine Einverständniserklärung einreichen, und die Studie wird alle relevanten regulatorischen und institutionellen Richtlinien für die klinische Forschung einhalten.
11. Verarbeitungsfähigkeiten:

1. Timeline: Rekrutierung: 6 Monate; Kann bis zu 12 Monate Datenanalyse erweitert werden: 3 Monate Urheberschaft: mindestens 2 Jahre

2. Budget: Ein detailliertes Budget wird vorbereitet, wobei die Personalkosten, Labortests, Anreize für Teilnehmer und Datenanalyse abdeckt.

Abschluss:

Diese Forschung zielt darauf ab, die Wissenslücke darüber zu schließen, wie unterschiedliche Interventionen für Fettleibigkeit den Knochenstoffwechsel beeinflussen, was für die Entwicklung umfassender Behandlungsprotokolle für Menschen mit Fettleibigkeit von entscheidender Bedeutung ist.