乳がん患者における放射線誘発性皮膚炎に対するα-リポ酸の効果の評価

がんは世界中で死亡原因の上位を占めており、がん治療の選択肢には化学療法、放射線療法、手術、ホルモン療法があります。 放射線療法（RT）は、高エネルギー波または放射性粒子を使用して腫瘍細胞を損傷し、その成長を抑制する治療法です。 この治療法は100年以上にわたり、がん治療に効果的に使用されてきました。

放射線療法は、再発と死亡のリスクを軽減するための乳がん治療において、高い成功率を誇る標準的なプロトコルの一つです。 RTの目標は、正常組織への損傷を最小限に抑えながら腫瘍細胞を破壊することです。 しかし、放射線にさらされると正常細胞も損傷を受ける可能性があります。

放射線誘発性皮膚炎（RID）は、治療中にRTを受ける患者の95％に発生します。 腫瘍細胞の近くにある皮膚細胞は大量の放射線を受け、発赤、乾性および湿性落屑、組織壊死などのいくつかの合併症を引き起こします。

これらの合併症が患者に発生すると、不快感、日常生活活動の制限、さらには放射線療法の中止につながり、がん治療に悪影響を及ぼします。 症状は通常、治療開始後10～14日で現れ、RT中2～4週間続きます。 これまでの研究では、RIDに対するさまざまな局所および経口製剤の効果が評価されてきましたが、現在までに、乳がん患者におけるRID予防の標準的な対策はありません。

RIDに関連するメカニズムには、炎症反応と酸化ストレス（OS）が含まれます。 炎症反応とOSは相互作用し、互いを促進します。 放射線誘発性細胞損傷後、細胞は特に有糸分裂死などのさまざまな形で死に、炎症と慢性的なOSを引き起こします。 RT曝露後の慢性的な酸化損傷と影響を受けた細胞、組織、臓器の損傷のメカニズムを理解することは、RTに関連する合併症の治療および管理戦略の開発に貢献する可能性があります。

炎症反応

放射線療法の初期段階では、即座に炎症反応が生成されます。 放射線に対する早期の炎症反応は、主に炎症促進性サイトカイン（IL-1、IL-3、IL-5、IL-6、腫瘍壊死因子[TNF]-a）、ケモカイン（エオタキシンおよびIL-8）、受容体チロシンキナーゼ、および接着分子（細胞間接着分子1[ICAM-1]、E-セレクチン、血管細胞接着タンパク質）によって引き起こされます。 これらの因子は、好酸球および好中球の局所的な炎症反応を生み出し、自己永続的な組織損傷と保護バリアの喪失につながります。

酸化ストレス（OS）

慢性的な酸化ストレス（OS）は、いくつかの疾患の発症に関与しています。 酸化還元システムは、放射線誘発性皮膚反応（RISR）の早期および後期の効果において重要な役割を果たします。

組織と細胞の80％が水で構成されているため、低線形エネルギー転移放射線（光子＆電子）への曝露による放射線損傷の多くは、水の放射線分解によるもので、活性酸素種（ROS）および活性窒素種（RNS）の生成につながります。これらは、免疫応答、細胞シグナル伝達、微生物防御、分化、細胞接着、アポトーシスなどのいくつかの細胞プロセスにおける重要なメディエーターです。 ROSとRNSは、IR曝露後の正常組織損傷の主要な原因です。 ROSの産生は分子変化を起こし、DNA、脂質、タンパク質を損傷し、早期応答転写因子とシグナル伝達経路を活性化します。 その結果、皮膚組織に損傷を引き起こします。

炎症は酸化還元活性化において重要な役割を果たします。 正常細胞のIRまたはROSへの直接曝露は、核およびミトコンドリアDNA損傷を引き起こし、アポトーシスおよび壊死による細胞死につながる可能性があります。 細胞アポトーシスは、IL-10やTGF-βなどの抗炎症性サイトカインの放出を引き起こす可能性がある一方で、壊死は、IL-1、IL-6、IL-8、IL-13、IL-33、TNF-aなどの炎症促進性サイトカインおよび他の炎症性メディエーターの放出を引き起こす可能性があります。

酸素ラジカルおよび窒素中心ラジカルは、核内因子κB（NF-KB）および活性化タンパク質1（AP-1）などの転写因子を調節することが知られています。 NF-KBは、細胞の紫外線または電離放射線、感染、または外傷への曝露によって活性化される可能性があります。 この刺激により、分子の阻害部分が解離し、その後NF-KBが核に移行します。その結果、炎症反応に関連する遺伝子の発現が起こります。

文献に基づくと、α-リポ酸（ALA）は、抗炎症および抗酸化特性を持つ多面的な薬剤であり、その効果は、さまざまな細胞タイプおよび組織においてインターロイキン（IL）IL-1βおよびIL-6を含む炎症性サイトカインを調節するNF-kBの調節を通じて発揮されます。 さらに、ALAは、さまざまな細胞内フリーラジカルを消去することにより、酸化損傷と戦う能力を持っています。 加えて、ALAは、アスコルビン酸、α-トコフェロール、グルタチオン（GSH）などの他の天然の細胞内ROS消去物質のリサイクルに関与しています。

したがって、多くの臨床試験がα-リポ酸を使用して、アルツハイマー病患者を含むさまざまな適応症におけるその抗炎症および抗酸化効果を調べています。最近の研究では、アルツハイマー病患者の脳ではIL-1bおよびIL-6のDNAメチル化が調節されており、ALA誘導性のIL-1bおよびIL-6の抑制はDNAメチル化に依存していることが示されました。いくつかの研究では、ALAがメタボリックシンドロームの患者に大きな効果を持ち、炎症促進性マーカーを減少させ内皮機能を向上させること、つまり動脈硬化の病因に関連する要素に影響を与えることが示されています。 それに加えて、ALAサプリメントが、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する肥満患者において、血清肝酵素および肝脂肪変性を変化させることなく、血清アディポネクチンおよびIL-6レベルを改善することも明らかになりました。また、α-リポ酸600 mgを3週間毎日投与された神経障害を有する糖尿病患者では、疼痛、知覚異常、しびれが軽減されました。

これまでの研究では、600-1800 mg/日の範囲の用量におけるALAの安全性と忍容性が実証されています。