Оценка влияния альфа-липоевой кислоты на радиационно-индуцированный дерматит у пациенток с раком молочной железы

Рак является одной из ведущих причин смертности во всем мире, и варианты лечения рака включают химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство и гормональную терапию. Лучевая терапия (ЛТ) — это лечение, основанное на использовании высокоэнергетических волн или радиоактивных частиц для повреждения опухолевых клеток с целью замедления их роста. Этот метод эффективно используется для лечения рака более 100 лет.

Лучевая терапия является одним из стандартных протоколов с высоким процентом успеха для лечения рака молочной железы с целью снижения риска рецидива и смерти. Цель ЛТ — уничтожить опухолевые клетки с минимальным повреждением здоровых тканей. Однако нормальные клетки могут быть повреждены при воздействии радиации.

Лучевой дерматит (ЛД) возникает у 95% пациентов, получающих ЛТ во время лечения. Клетки кожи, расположенные в непосредственной близости от опухолевых клеток, получают большие дозы радиации, что вызывает несколько осложнений, таких как покраснение, сухое и влажное шелушение, а также некроз тканей.

Возникновение этих осложнений у пациентов приводит к дискомфорту, ограничению повседневной активности и даже к прекращению лучевой терапии, что негативно сказывается на лечении рака. Симптомы обычно появляются через 10–14 дней после начала лечения и продолжаются от 2 до 4 недель во время ЛТ. Предыдущие исследования оценивали эффект различных местных и пероральных препаратов при ЛД, однако до сих пор не существует стандартного метода профилактики ЛД у пациентов с раком молочной железы.

Механизмы, связанные с ЛД, включают воспалительную реакцию и окислительный стресс (ОС). Воспалительная реакция и ОС взаимодействуют и усиливают друг друга. После радиационного повреждения клеток клетки погибают различными способами, особенно в результате митотической гибели, что приводит к воспалению и хроническому ОС. Понимание механизмов хронического окислительного повреждения и поражения клеток, тканей и органов после воздействия ЛТ может способствовать разработке стратегий лечения и управления осложнениями, связанными с ЛТ.

Воспалительная реакция

В начальный период лучевой терапии происходит немедленное возникновение воспалительной реакции. Ранняя воспалительная реакция на радиацию в основном вызвана провоспалительными цитокинами (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 и фактором некроза опухоли [TNF]-a), хемокинами (эотаксин и IL-8), рецепторной тирозинкиназой и молекулами адгезии (межклеточная молекула адгезии 1 [ICAM-1], E-селектин и сосудистая клеточная адгезивная молекула). Эти факторы могут вызывать локальную воспалительную реакцию эозинофилов и нейтрофилов, приводя к самоподдерживающемуся повреждению тканей и потере защитных барьеров.

Окислительный стресс (ОС)

Хронический окислительный стресс (ОС) участвует в развитии нескольких заболеваний. Редокс-система играет ключевую роль в ранних и поздних эффектах радиационно-индуцированных кожных реакций (РИКР).

Поскольку 80% тканей и клеток состоят из воды, большая часть радиационного повреждения от воздействия низколинейной передачи энергии (фотоны и электроны) обусловлена радиолизом воды, приводящим к образованию активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА), которые являются важными медиаторами некоторых клеточных процессов, таких как иммунный ответ, передача сигналов, защита от микробов, дифференцировка, адгезия клеток и апоптоз. АФК и АФА являются основными источниками повреждения нормальных тканей после воздействия ионизирующего излучения. Образование АФК претерпевает молекулярные изменения, повреждая ДНК, липиды и белки и активируя транскрипционные факторы раннего ответа и пути передачи сигналов. В результате это вызывает повреждение тканей кожи.

Воспаление играет ключевую роль в активации редокс-системы. Прямое воздействие ионизирующего излучения или АФК на нормальные клетки приводит к повреждению ядерной и митохондриальной ДНК, что может привести к гибели клеток путем апоптоза и некроза. Апоптоз клеток может спровоцировать высвобождение противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, в то время как некроз может вызвать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 и TNF-a, а также других воспалительных медиаторов.

Известно, что кислородные и азотные радикалы регулируют транскрипционные факторы, такие как ядерный фактор каппа-В (NF-κB) и активаторный белок 1 (AP-1). NF-κB может быть активирован воздействием на клетки ультрафиолетового или ионизирующего излучения, инфекции или травмы. Этот стимул приводит к диссоциации ингибиторной части молекулы с последующей транслокацией NF-κB в ядро; результатом является экспрессия генов, связанных с воспалительной реакцией.

Согласно литературным данным, альфа-липоевая кислота (АЛК) является плейотропным препаратом с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, эффекты которого осуществляются через модуляцию NF-κB, который модулирует воспалительные цитокины, включая интерлейкин (IL) IL-1β и IL-6, в различных типах клеток и тканях. Кроме того, АЛК способна бороться с окислительным повреждением, нейтрализуя различные внутриклеточные свободные радикалы. Кроме того, АЛК участвует в рециклировании некоторых других естественных клеточных поглотителей АФК, таких как аскорбиновая кислота, α-токоферол и глутатион (GSH).

Следовательно, многие клинические испытания использовали альфа-липоевую кислоту для изучения ее противовоспалительных и антиоксидантных эффектов при различных показаниях, включая пациентов с болезнью Альцгеймера, поскольку недавние исследования показали, что метилирование ДНК IL-1β и IL-6 модулируется в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, а индуцированное АЛК подавление IL-1β и IL-6 зависело от метилирования ДНК. Несколько исследований показывают, что АЛК оказывает значительное влияние на пациентов с метаболическим синдромом, поскольку она снижает провоспалительные маркеры и улучшает функцию эндотелия — элементы, участвующие в патогенезе атеросклероза. Наряду с этим также было обнаружено, что добавление АЛК улучшало уровни адипонектина и IL-6 в сыворотке, не изменяя сывороточные ферменты печени и стеатоз печени у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, а у пациентов с диабетической нейропатией, получавших альфа-липоевую кислоту 600 мг ежедневно в течение трех недель, уменьшалась боль, парестезия и онемение.

Предыдущие исследования продемонстрировали безопасность и переносимость АЛК в дозах от 600 до 1800 мг/сут.