Vyhodnocení účinku kyseliny alfa-lipoové na radiační dermatitidu u pacientek s karcinomem prsu

Rakovina je jednou z hlavních příčin úmrtí po celém světě a možnosti léčby rakoviny zahrnují chemoterapii, radioterapii, chirurgii a hormonální terapii. Radioterapie (RT) je léčba založená na použití vysokofrekvenčních vln nebo radioaktivních částic k poškození nádorových buněk za účelem zpomalení jejich růstu. Tato metoda se účinně používá k léčbě rakoviny již více než 100 let.

Radioterapie je jedním ze standardních protokolů s vysokou úspěšností pro léčbu rakoviny prsu za účelem snížení rizika recidivy a úmrtí. Cílem RT je zničit nádorové buňky s minimálním poškozením normální tkáně. Nicméně normální buňky mohou být při vystavení záření poškozeny.

Radiační dermatitida (RID) se vyskytuje u 95 % pacientů, kteří během léčby podstupují RT. Kožní buňky nacházející se v blízkosti nádorových buněk přijímají velké množství záření, což způsobuje několik komplikací, jako je zarudnutí, suché a vlhké olupování kůže a tkáňovou nekrózu.

Výskyt těchto komplikací u pacientů vede k nepohodlí, omezení denních aktivit a dokonce k přerušení radioterapie, což negativně ovlivňuje léčbu rakoviny. Příznaky se obvykle objevují 10–14 dní po zahájení léčby a přetrvávají po dobu 2 až 4 týdnů během RT. Předchozí studie hodnotily účinek různých topických a perorálních přípravků na RID, avšak dosud neexistuje standardní opatření pro prevenci RID u pacientů s rakovinou prsu.

Mechanismy spojené s RID zahrnují zánětlivou odpověď a oxidační stres (OS). Zánětlivá odpověď a OS vzájemně působí a podporují se. Po radiací vyvolaném poškození buněk buňky odumírají různými formami, zejména mitotickou smrtí, což vede k zánětu a chronickému OS. Pochopení mechanismů chronického oxidačního poškození a poranění postižených buněk, tkání a orgánů po vystavení RT může přispět k vývoji léčebných a managementových strategií komplikací spojených s RT.

Zánětlivá odpověď

V počátečním období radioterapie dochází k okamžitému vyvolání zánětlivé odpovědi. Časná zánětlivá odpověď na záření je způsobena hlavně prozánětlivými cytokiny (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 a tumor nekrotizující faktor [TNF]-a), chemokiny (eotaxin a IL-8), receptorovou tyrosinkinázou a adhezními molekulami (intercelulární adhezní molekula 1 [ICAM-1], E-selektin a vaskulární buněčná adhezní protein). Tyto faktory mohou vytvořit lokální zánětlivou odpověď eozinofilů a neutrofilů, což vede k samoudržujícímu se poškození tkáně a ztrátě ochranných bariér.

Oxidační stres (OS)

Chronický oxidační stres (OS) se podílí na rozvoji několika onemocnění. Redoxní systém hraje klíčovou roli v časných a pozdních účincích radiací vyvolaných kožních reakcí (RISRs).

Protože 80 % tkání a buněk je tvořeno vodou, velká část radiačního poškození z vystavení nízké lineární energii přenosu záření (fotony a elektrony) je způsobena radiolýzou vody, což vede k tvorbě reaktivních forem kyslíku (ROS) a reaktivních forem dusíku (RNS), které jsou důležitými mediátory některých buněčných procesů, jako je imunitní odpověď, buněčná signalizace, obrana proti mikrobům, diferenciace, buněčná adheze a apoptóza. ROS a RNS jsou hlavními zdroji poškození normální tkáně po vystavení IR. Produkce ROS prochází molekulárními změnami, poškozuje DNA, lipidy a proteiny a aktivuje transkripční faktory časné odpovědi a signalizační dráhy. V důsledku toho způsobuje poškození kožní tkáně.

Zánět hraje klíčovou roli v aktivaci redoxního systému. Přímé vystavení normálních buněk IR nebo ROS vede k poškození jaderné a mitochondriální DNA, což může mít za následek buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy a nekrózy. Buněčná apoptóza může spustit uvolnění protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10 a TGF-β, zatímco nekróza může způsobit uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 a TNF-a a dalších zánětlivých mediátorů.

Je známo, že kyslíkové radikály a radikály centrované na dusík regulují transkripční faktory, jako je nukleární faktor kappa-B (NF-KB) a aktivátorový protein 1 (AP-1). NF-KB může být aktivován buněčným vystavením ultrafialovému nebo ionizujícímu záření, infekci nebo traumatu. Tento podnět vede k disociaci inhibiční části molekuly, následované translokací NF-KB do jádra; výsledkem je exprese genů, které jsou spojeny se zánětlivou odpovědí.

Na základě literatury je kyselina alfa-lipoová (ALA) pleiotropní lék s protizánětlivými a antioxidačními vlastnostmi, jejichž účinky se projevují modulací NF-kB, který moduluje zánětlivé cytokiny, včetně interleukinu (IL) IL-1β a IL-6, v různých typech buněk a tkání. Kromě toho má ALA schopnost bojovat proti oxidačnímu poškození prostřednictvím neutralizace různých intracelulárních volných radikálů. Kromě toho se ALA podílí na recyklaci některých dalších přírodních buněčných scavengerů ROS, jako je kyselina askorbová, α-tokoferol a glutathion (GSH).

Proto mnoho klinických studií využívá kyselinu alfa-lipoovou ke zkoumání jejích protizánětlivých a antioxidačních účinků v různých indikacích, včetně pacientů s Alzheimerovou chorobou, protože studie nedávno ukázaly, že methylace DNA IL-1b a IL-6 je modulována v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou a ALA-indukovaná represe IL-1b a IL-6 byla závislá na methylaci DNA, několik studií ukazuje, že ALA má velký účinek na pacienty s metabolickým syndromem, protože snižuje prozánětlivé markery a zlepšuje endoteliální funkci, což jsou prvky, které jsou indikovány v patogenezi aterosklerózy. Spolu s tím bylo také zjištěno, že suplementace ALA zlepšila hladiny adiponektinu v séru a IL-6, aniž by změnila hladiny jaterních enzymů v séru a jaterní steatózu u obézních pacientů s nealkoholickým ztučněním jater, a u diabetických pacientů s neuropatií léčených kyselinou alfa-lipoovou 600 mg denně po dobu tří týdnů došlo ke snížení bolesti, parestézie a necitlivosti.

Předchozí studie prokázaly bezpečnost a snášenlivost ALA v dávkách od 600 do 1800 mg/den.