Ocena wpływu kwasu alfa-liponowego na popromienne zapalenie skóry u pacjentek z rakiem piersi

Rak jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności na całym świecie, a opcje leczenia raka obejmują chemioterapię, radioterapię, chirurgię i terapię hormonalną. Radioterapia (RT) to leczenie oparte na wykorzystaniu fal o wysokiej energii lub cząstek radioaktywnych w celu uszkodzenia komórek nowotworowych, aby osłabić ich wzrost. Ta metoda jest skutecznie stosowana w leczeniu raka od ponad 100 lat.

Radioterapia jest jednym ze standardowych protokołów o wysokim wskaźniku sukcesu w leczeniu raka piersi w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu i śmierci. Celem RT jest zniszczenie komórek nowotworowych przy minimalnym uszkodzeniu zdrowej tkanki. Jednak normalne komórki mogą ulec uszkodzeniu pod wpływem promieniowania.

Popromienne zapalenie skóry (RID) występuje u 95% pacjentów otrzymujących RT podczas leczenia. Komórki skóry znajdujące się w bezpośrednim sąsiedztwie komórek nowotworowych otrzymują duże dawki promieniowania, powodując kilka powikłań, takich jak zaczerwienienie, sucha i mokra łuszczyca oraz martwica tkanek.

Wystąpienie tych powikłań u pacjentów prowadzi do dyskomfortu, ograniczenia codziennych czynności, a nawet przerwania radioterapii, co negatywnie wpływa na leczenie raka. Objawy zwykle pojawiają się 10-14 dni po rozpoczęciu leczenia i utrzymują się przez 2 do 4 tygodni podczas RT. Wcześniejsze badania oceniały wpływ różnych preparatów miejscowych i doustnych na RID, jednak do tej pory nie ma standardowego środka zapobiegającego RID u pacjentów z rakiem piersi.

Mechanizmy związane z RID obejmują odpowiedź zapalną i stres oksydacyjny (OS). Odpowiedź zapalna i OS oddziałują na siebie i wzajemnie się wzmacniają. Po uszkodzeniu komórek wywołanym przez promieniowanie, komórki umierają w różnych formach, zwłaszcza śmierć mitotyczna, prowadząc do stanu zapalnego i przewlekłego OS. Zrozumienie mechanizmów przewlekłego uszkodzenia oksydacyjnego i urazu dotkniętych komórek, tkanek i narządów po ekspozycji na RT może przyczynić się do opracowania strategii leczenia i zarządzania powikłaniami związanymi z RT.

Odpowiedź zapalna

W początkowym okresie radioterapii następuje natychmiastowe wywołanie odpowiedzi zapalnej. Wczesna odpowiedź zapalna na promieniowanie jest głównie spowodowana przez cytokiny prozapalne (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów [TNF]-a), chemokiny (eotaksyna i IL-8), receptorową kinazę tyrozynową i cząsteczki adhezji (cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1 [ICAM-1], E-selektyna i białko adhezji komórek naczyniowych). Czynniki te mogą wywołać miejscową odpowiedź zapalną eozynofili i neutrofili, prowadząc do samopodtrzymującego się uszkodzenia tkanek i utraty barier ochronnych.

Stres oksydacyjny (OS)

Przewlekły stres oksydacyjny (OS) uczestniczy w rozwoju kilku chorób. System redoks odgrywa kluczową rolę we wczesnych i późnych skutkach reakcji skórnych wywołanych promieniowaniem (RISRs).

Ponieważ 80% tkanek i komórek składa się z wody, większość uszkodzeń promieniowaniem z ekspozycji na promieniowanie o niskim przeniesieniu energii liniowej (fotony i elektrony) wynika z radiolizy wody prowadzącej do wytworzenia reaktywnych form tlenu (ROS) i reaktywnych form azotu (RNS), które są ważnymi mediatorami niektórych procesów komórkowych, takich jak odpowiedź immunologiczna, sygnalizacja komórkowa, obrona przed drobnoustrojami, różnicowanie, adhezja komórek i apoptoza. ROS i RNS są głównymi źródłami uszkodzenia normalnej tkanki po ekspozycji na IR. Produkcja ROS ulega zmianom molekularnym, uszkadzając DNA, lipidy i białka oraz aktywując czynniki transkrypcyjne wczesnej odpowiedzi i szlaki przekazywania sygnałów. W rezultacie powoduje to uszkodzenie tkanki skórnej.

Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w aktywacji redoks. Bezpośrednia ekspozycja normalnych komórek na IR lub ROS prowadzi do uszkodzenia DNA jądrowego i mitochondrialnego, co może skutkować śmiercią komórki poprzez apoptozę i martwicę. Apoptoza komórek może wywołać uwalnianie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 i TGF-β, podczas gdy martwica może powodować uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 i TNF-a oraz innych mediatorów zapalnych.

Wiadomo, że rodniki tlenowe i rodniki centrowane na azocie regulują czynniki transkrypcyjne, takie jak czynnik jądrowy kappa-B (NF-KB) i białko aktywujące 1 (AP-1). NF-KB może być aktywowany przez ekspozycję komórek na promieniowanie ultrafioletowe lub jonizujące, infekcję lub uraz. Ten bodziec powoduje dysocjację części inhibicyjnej cząsteczki, a następnie translokację NF-KB do jądra; wynikiem jest ekspresja genów związanych z odpowiedzią zapalną.

Na podstawie literatury, kwas alfa-liponowy (ALA) jest lekiem plejotropowym o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwutleniających, których efekty są wywierane poprzez modulację NF-kB, który moduluje cytokiny zapalne, w tym interleukinę (IL) IL-1β i IL-6, w różnych typach komórek i tkankach. Dodatkowo, ALA ma zdolność zwalczania uszkodzeń oksydacyjnych poprzez neutralizację różnych wewnątrzkomórkowych wolnych rodników. Ponadto, ALA jest zaangażowany w recykling niektórych innych naturalnych komórkowych zmiataczy ROS, takich jak kwas askorbinowy, α-tokoferol i glutation (GSH).

Dlatego wiele badań klinicznych wykorzystuje kwas alfa-liponowy, aby zobaczyć jego działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające w różnych wskazaniach, w tym u pacjentów z chorobą Alzheimera, ponieważ badania niedawno wykazały, że metylacja DNA IL-1b i IL-6 jest modulowana w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera, a represja IL-1b i IL-6 indukowana przez ALA była zależna od metylacji DNA, kilka badań pokazuje, że ALA ma duży wpływ na pacjentów z zespołem metabolicznym, ponieważ zmniejsza markery prozapalne i poprawia funkcję śródbłonka, elementy wskazane w patogenezie miażdżycy. Równocześnie stwierdzono również, że suplementacja ALA poprawiła poziom adiponektyny w surowicy i poziom IL-6, bez zmiany enzymów wątrobowych w surowicy i stłuszczenia wątroby u otyłych pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby, a u pacjentów z cukrzycą i neuropatią leczonych kwasem alfa-liponowym 600 mg dziennie przez trzy tygodnie, zmniejszyły się ból, parestezje i drętwienie.

Poprzednie badania wykazały bezpieczeństwo i tolerancję ALA w dawkach od 600 do 1800 mg/dzień.