Evaluering av effekten av alfa-liponsyre på strålingindusert dermatitt hos pasienter med brystkreft

Kreft er en av de ledende dødsårsakene i verden, og behandlingsalternativer for kreft inkluderer kjemoterapi, stråleterapi, kirurgi og hormonterapi. Stråleterapi (RT) er en behandling basert på bruk av høgenergibølger eller radioaktive partikler for å skade tumorceller for å dempe deres vekst. Denne modaliteten har vært effektivt brukt for kreftbehandling i mer enn 100 år.

Stråleterapi er en av standardprotokollene med en høy suksessrate for behandling av brystkreft for å redusere risikoen for tilbakefall og død. Målet med RT er å ødelegge tumorceller med minimal skade på normalt vev. Imidlertid kan normale celler bli skadet når de utsettes for stråling.

Stråleindusert dermatitt (RID) forekommer hos 95% av pasienter som mottar RT under behandlingen. Hudcellene som ligger i nærheten av tumorcellene mottar store mengder stråling, noe som forårsaker flere komplikasjoner som rødhet, tørr og våt avskalling og vevsnekrose.

Forekomsten av disse komplikasjonene hos pasienter fører til ubehag, begrensede daglige aktiviteter og til og med stopp av stråleterapi, noe som negativt påvirker kreftbehandlingen. Symptomer viser seg vanligvis 10-14 dager etter behandlingsstart og fortsetter i 2 til 4 uker under RT. Tidligere studier har evaluert effekten av ulike topikale og orale formuleringer i RID, men inntil nå er det ingen standard tiltak for forebygging av RID hos pasienter med brystkreft.

Mekanismene forbundet med RID inkluderer inflammatorisk respons og oksidativt stress (OS). Inflammatorisk respons og OS samhandler og fremmer hverandre. Etter stråleindusert celleskade dør celler i ulike former, spesielt mitotisk død, noe som fører til betennelse og kronisk OS. Forståelse av mekanismene for kronisk oksidativ skade og skade på berørte celler, vev og organer etter eksponering for RT kan bidra til utviklingen av behandlings- og håndteringsstrategier for komplikasjonene forbundet med RT.

Inflammatorisk respons

I den innledende perioden av stråleterapi er det en umiddelbar generering av en inflammatorisk respons. Den tidlige inflammatoriske responsen på stråling er hovedsakelig forårsaket av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 og tumornekrosefaktor [TNF]-a), kemokiner (eotaxin og IL-8), reseptortyrosinkinase og adhesjonsmolekyler (intercellulært adhesjonsmolekyl 1 [ICAM-1], E-selektin og vaskulært celleadhesjonsprotein). Disse faktorene kan skape en lokal inflammatorisk respons av eosinofiler og neutrofiler, noe som fører til selvforsterkende vevsskade og tap av beskyttende barrierer.

Oksidativt stress (OS)

Kronisk oksidativt stress (OS) deltar i utviklingen av flere sykdommer. Redokssystemet spiller en nøkkelrolle i de tidlige og sene effektene av stråleinduserte hudreaksjoner (RISRs).

Siden 80% av vev og celler består av vann, skyldes mye av strålingsskaden fra eksponering for lav lineær energioverføringsstråling (fotoner og elektroner) radiolyse av vann som fører til generering av reaktive oksygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS), som er viktige mediatorer for noen cellulære prosesser som immunrespons, cellsignalering, mikrobielt forsvar, differensiering, celleadhesjon og apoptose. ROS og RNS er de viktigste kildene til normalt vevsskade etter eksponering for IR. Produksjonen av ROS gjennomgår molekylære endringer, som skader DNA, lipider og proteiner og aktiverer transkripsjonsfaktorer og signaltransduksjonsveier for tidlig respons. Som et resultat forårsaker det skade på hudvevet.

Betennelse spiller en nøkkelrolle i redoksaktivering. Direkte eksponering av normale celler for IR eller ROS fører til kjerne- og mitokondrie-DNA-skade, som kan resultere i celledød gjennom apoptose og nekrose. Celleapoptose kan utløse frigjøring av anti-inflammatoriske cytokiner som IL-10 og TGF-β, mens nekrose kan forårsake frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 og TNF-a og andre inflammatoriske mediatorer.

Det er kjent at oksygenradikaler og nitrogen-sentrerte radikaler regulerer transkripsjonsfaktorer, som nukleærfaktor kappa-B (NF-KB) og aktivatorprotein 1 (AP-1). NF-KB kan aktiveres ved cellulær eksponering for ultrafiolett eller ioniserende stråling, infeksjon eller traume. Denne stimulansen resulterer i dissosiasjon av den inhibitoriske delen av molekylet, etterfulgt av translokasjon av NF-KB til kjernen; resultatet er uttrykk av gener som er knyttet til den inflammatoriske responsen.

Basert på litteratur er alfa-liposyre (ALA) et pleiotropisk legemiddel med anti-inflammatoriske og antioksidative egenskaper, hvor effektene utøves gjennom modulering av NF-kB som modulerer inflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin (IL) IL-1β og IL-6, i forskjellige celletyper og vev. I tillegg har ALA evnen til å bekjempe oksidativ skade ved å slukke en rekke intracellulære frie radikaler. Videre er ALA involvert i resirkulering av noen andre naturlige cellulære ROS-fjernere som askorbinsyre, α-tokoferol og glutathion (GSH).

Derfor har mange kliniske studier brukt alfa-liposyre for å se dens anti-inflammatoriske og antioksidative effekter i forskjellige indikasjoner inkludert Alzheimers pasienter, da studier nylig viste at IL-1b og IL-6 DNA-metylering moduleres i hjernen til Alzheimers pasienter og ALA-indusert represjon av IL-1b og IL-6 var avhengig av DNA-metylering. Flere studier viser at ALA har god effekt på pasienter med metabolsk syndrom ettersom det reduserer pro-inflammatoriske markører og forbedrer endotelfunksjon, elementer som er indikert i patogenesen av aterosklerose. Sammen med det ble det også funnet at ALA-tilskudd forbedret serumadiponektin og IL-6-nivåer, uten å endre serumleverenzymer og leversteatose hos overvektige pasienter med ikke-alkoholisk fettleversykdom, og hos diabetikere med nevropati behandlet med alfa-liposyre 600 mg daglig i tre uker, som hadde redusert smerter, parestesi og nummenhet.

Tidligere studier har demonstrert sikkerheten og tolerabiliteten til ALA i doser fra 600-1800 mg/dag.