Evaluatie van het effect van alfa-liponzuur op door bestraling veroorzaakte dermatitis bij borstkankerpatiënten

Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken, en behandelingsopties voor kanker omvatten chemotherapie, radiotherapie, chirurgie en hormoontherapie. Radiotherapie (RT) is een behandeling gebaseerd op het gebruik van hoogenergetische golven of radioactieve deeltjes om tumorcellen te beschadigen en hun groei te verminderen. Deze modaliteit wordt al meer dan 100 jaar effectief gebruikt voor de behandeling van kanker.

Radiotherapie is een van de standaardprotocollen met een hoog slagingspercentage voor de behandeling van borstkanker om het risico op recidief en overlijden te verminderen. Het doel van RT is het vernietigen van tumorcellen met minimale schade aan gezond weefsel. Echter, normale cellen kunnen beschadigd raken bij blootstelling aan straling.

Straling-geïnduceerde dermatitis (RID) komt voor bij 95% van de patiënten die RT ondergaan tijdens hun behandeling. De huidcellen in de directe nabijheid van de tumorcellen ontvangen grote hoeveelheden straling, wat verschillende complicaties veroorzaakt zoals roodheid, droge en natte desquamatie, en weefselnecrose.

Het optreden van deze complicaties bij patiënten leidt tot ongemak, beperkte dagelijkse activiteiten en zelfs het stoppen van radiotherapie, wat de kankerbehandeling negatief beïnvloedt. Symptomen verschijnen meestal 10-14 dagen na de start van de behandeling en houden 2 tot 4 weken aan tijdens RT. Eerdere studies evalueerden het effect van verschillende topische en orale formuleringen bij RID, maar tot nu toe is er geen standaardmaatregel voor de preventie van RID bij patiënten met borstkanker.

De mechanismen geassocieerd met RID omvatten inflammatoire respons en oxidatieve stress (OS). Inflammatoire respons en OS interageren en versterken elkaar. Na straling-geïnduceerde celschade sterven cellen in verschillende vormen, vooral mitotische dood, wat leidt tot ontsteking en chronische OS. Het begrijpen van de mechanismen van chronische oxidatieve schade en letsel van aangetaste cellen, weefsels en organen na blootstelling aan RT kan bijdragen aan de ontwikkeling van behandelings- en beheersstrategieën van de complicaties geassocieerd met RT.

Inflammatoire respons

In de beginperiode van radiotherapie is er een onmiddellijke generatie van een inflammatoire respons. De vroege inflammatoire respons op straling wordt voornamelijk veroorzaakt door pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 en tumor necrose factor [TNF]-a), chemokines (eotaxine en IL-8), receptor tyrosine kinase en adhesiemoleculen (intercellulair adhesiemolecuul 1 [ICAM-1], E-selectine en vasculair celadhesie-eiwit). Deze factoren kunnen een lokale inflammatoire respons van eosinofielen en neutrofielen creëren, wat leidt tot zelf-instandhoudend weefselschade en verlies van beschermende barrières.

Oxidatieve stress (OS)

Chronische oxidatieve stress (OS) speelt een rol in de ontwikkeling van verschillende ziekten. Het redoxsysteem speelt een sleutelrol in de vroege en late effecten van straling-geïnduceerde huidreacties (RISRs).

Aangezien 80% van de weefsels en cellen uit water bestaat, is veel van de stralingsschade door blootstelling aan lage lineaire energieoverdracht straling (fotonen & elektronen) te wijten aan radiolyse van water, wat leidt tot de generatie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en reactieve stikstofspecies (RNS), die belangrijke mediatoren zijn voor sommige cellulaire processen zoals immuunrespons, celsignalering, microbiële verdediging, differentiatie, celadhesie en apoptose. De ROS en RNS zijn de belangrijkste bronnen van normaal weefselschade na blootstelling aan IR. De productie van ROS ondergaat moleculaire veranderingen, beschadigt DNA, lipiden en eiwitten en activeert vroege-respons transcriptiefactoren en signaaltransductiepaden. Als gevolg daarvan veroorzaakt het schade aan het huidweefsel.

Ontsteking speelt een sleutelrol in redox-activatie. Directe blootstelling van normale cellen aan IR of ROS leidt tot nucleaire en mitochondriale DNA-schade, wat kan resulteren in celdood door apoptose en necrose. Celapoptose kan de afgifte van anti-inflammatoire cytokines zoals IL-10 en TGF-β triggeren, terwijl necrose kan leiden tot de afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 en TNF-a en andere inflammatoire mediatoren.

Het is bekend dat zuurstofradicalen en stikstof-gecentreerde radicalen transcriptiefactoren reguleren, zoals nucleaire factor kappa-B (NF-KB) en activator proteïne 1 (AP-1). NF-KB kan geactiveerd worden door cellulaire blootstelling aan ultraviolette of ioniserende straling, infectie of trauma. Deze stimulus resulteert in de dissociatie van het remmende deel van het molecuul, gevolgd door translocatie van NF-KB naar de kern; het resultaat is expressie van genen die gekoppeld zijn aan de inflammatoire respons.

Gebaseerd op literatuur, Alfa-liponzuur (ALA) is een pleiotropisch medicijn met anti-inflammatoire en antioxidant eigenschappen, waarvan de effecten worden uitgeoefend door modulatie van NF-kB die inflammatoire cytokines moduleert, waaronder interleukine (IL) IL-1β en IL-6, in verschillende celtypes en weefsels. Bovendien heeft ALA het vermogen om oxidatieve schade te bestrijden door een verscheidenheid aan intracellulaire vrije radicalen te neutraliseren. Daarnaast is ALA betrokken bij het recyclen van enkele andere natuurlijke cellulaire ROS-vangers zoals ascorbinezuur, α-tocoferol en glutathion (GSH).

Vandaar dat veel klinische studies Alfa Liponzuur hebben gebruikt om de anti-inflammatoire en antioxidant effecten te onderzoeken in verschillende indicaties, waaronder patiënten met de ziekte van Alzheimer, aangezien studies recentelijk aantoonden dat IL-1b en IL-6 DNA-methylatie gemoduleerd wordt in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer en ALA-geïnduceerde repressie van IL-1b en IL-6 afhankelijk was van DNA-methylatie. Verschillende studies tonen aan dat ALA een groot effect heeft op patiënten met metabool syndroom omdat het pro-inflammatoire markers vermindert en endotheliale functie verbetert, elementen die geïndiceerd zijn in de pathogenese van atherosclerose. Daarnaast werd ook gevonden dat ALA-suppletie serumadiponectine en IL-6-niveaus verbeterde, zonder verandering van serumleverenzymen en leversteatose bij obese patiënten met niet-alcoholische leververvetting, en bij diabetische patiënten met neuropathie behandeld met alfa-liponzuur 600 mg dagelijks gedurende drie weken, verminderde pijn, paresthesie en gevoelloosheid.

Eerdere studies toonden de veiligheid en verdraagbaarheid van ALA aan in doses variërend van 600-1800 mg/dag.