Avaliação do Efeito do Ácido Alfa Lipoico na Dermatite Induzida por Radiação em Pacientes com Cancro da Mama

O cancro é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, e as opções de tratamento do cancro incluem quimioterapia, radioterapia, cirurgia e terapia hormonal. A radioterapia (RT) é um tratamento baseado na utilização de ondas de alta energia ou partículas radioativas para danificar as células tumorais, atenuando o seu crescimento. Esta modalidade tem sido utilizada com eficácia no tratamento do cancro há mais de 100 anos.

A radioterapia é um dos protocolos padrão com uma elevada taxa de sucesso para o tratamento do cancro da mama, reduzindo o risco de recidiva e morte. O objetivo da RT é destruir as células tumorais com danos mínimos para o tecido normal. No entanto, as células normais podem ser danificadas quando expostas à radiação.

A dermatite induzida por radiação (RID) ocorre em 95% dos doentes que recebem RT durante o seu tratamento. As células da pele localizadas nas proximidades das células tumorais recebem grandes quantidades de radiação, causando várias complicações, tais como vermelhidão, descamação seca e húmida e necrose do tecido.

A ocorrência destas complicações nos doentes leva a desconforto, limitação das atividades diárias e até à interrupção da radioterapia, o que afeta negativamente o tratamento do cancro. Os sintomas geralmente aparecem 10 a 14 dias após o início do tratamento e continuam durante 2 a 4 semanas durante a RT. Estudos anteriores avaliaram o efeito de várias formulações tópicas e orais na RID. No entanto, até agora, não existe uma medida padrão para a prevenção da RID em doentes com cancro da mama.

Os mecanismos associados à RID incluem a resposta inflamatória e o stresse oxidativo (OS). A resposta inflamatória e o OS interagem e promovem-se mutuamente. Após o dano celular induzido por radiação, as células morrem de várias formas, especialmente por morte mitótica, levando a inflamação e OS crónico. Compreender os mecanismos de dano oxidativo crónico e lesão das células, tecidos e órgãos afetados após exposição à RT pode contribuir para o desenvolvimento de estratégias de tratamento e gestão das complicações associadas à RT.

Resposta inflamatória

No período inicial da radioterapia, há uma geração imediata de uma resposta inflamatória. A resposta inflamatória precoce à radiação é causada principalmente por citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 e fator de necrose tumoral [TNF]-a), quimiocinas (eotaxina e IL-8), receptor tirosina quinase e moléculas de adesão (molécula de adesão intercelular 1 [ICAM-1], E-selectina e proteína de adesão celular vascular). Estes fatores podem criar uma resposta inflamatória local de eosinófilos e neutrófilos, levando a danos teciduais auto-perpetuantes e perda de barreiras protetoras.

Stresse oxidativo (OS)

O stresse oxidativo crónico (OS) participa no desenvolvimento de várias doenças. O sistema redox desempenha um papel fundamental nos efeitos precoces e tardios das reações cutâneas induzidas por radiação (RISRs).

Como 80% dos tecidos e células são constituídos por água, grande parte do dano por radiação da exposição a radiação de baixa transferência linear de energia (fotões e eletrões) deve-se à radiólise da água, levando à geração de espécies reativas de oxigénio (ROS) e espécies reativas de azoto (RNS), que são mediadores importantes para alguns processos celulares, como resposta imunitária, sinalização celular, defesas microbianas, diferenciação, adesão celular e apoptose. As ROS e RNS são as principais fontes de dano do tecido normal após exposição à IR. A produção de ROS sofre alterações moleculares, danificando o ADN, os lípidos e as proteínas e ativando fatores de transcrição de resposta precoce e vias de transdução de sinal. Como resultado, causa danos ao tecido cutâneo.

A inflamação desempenha um papel fundamental na ativação redox. A exposição direta de células normais à IR ou ROS leva a danos no ADN nuclear e mitocondrial, o que pode resultar em morte celular por apoptose e necrose. A apoptose celular pode desencadear a libertação de citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10 e TGF-β, enquanto a necrose pode causar a libertação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 e TNF-a, e outros mediadores inflamatórios.

Sabe-se que os radicais de oxigénio e os radicais centrados no azoto regulam fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa-B (NF-KB) e a proteína ativadora 1 (AP-1). O NF-KB pode ser ativado pela exposição celular à radiação ultravioleta ou ionizante, infeção ou trauma. Este estímulo resulta na dissociação da porção inibitória da molécula, seguida pela translocação do NF-KB para o núcleo; o resultado é a expressão de genes que estão ligados à resposta inflamatória.

Com base na literatura, o ácido alfa-lipóico (ALA) é um medicamento pleiotrópico com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, cujos efeitos são exercidos através da modulação do NF-kB, que modula citocinas inflamatórias, incluindo a interleucina (IL) IL-1β e IL-6, em diferentes tipos de células e tecidos. Além disso, o ALA tem a capacidade de combater o dano oxidativo através da eliminação de uma variedade de radicais livres intracelulares. Além disso, o ALA está envolvido na reciclagem de outros sequestradores naturais de ROS celulares, como o ácido ascórbico, α-tocoferol e glutationa (GSH).

Por conseguinte, muitos ensaios clínicos têm utilizado o ácido alfa-lipóico para ver os seus efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes em diferentes indicações, incluindo doentes com doença de Alzheimer, uma vez que estudos recentes mostraram que a metilação do ADN da IL-1b e IL-6 é modulada no cérebro de doentes com doença de Alzheimer e a repressão induzida por ALA da IL-1b e IL-6 dependia da metilação do ADN. Vários estudos mostram que o ALA tem um grande efeito em doentes com síndrome metabólica, uma vez que diminui os marcadores pró-inflamatórios e melhora a função endotelial, elementos que estão indicados na patogénese da aterosclerose. Além disso, também se verificou que a suplementação com ALA melhorou os níveis séricos de adiponectina e IL-6, sem alterar as enzimas hepáticas séricas e a esteatose hepática em doentes obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica, e em doentes diabéticos com neuropatia tratados com ácido alfa-lipóico 600 mg diariamente durante três semanas, apresentaram redução da dor, parestesia e dormência.

Estudos anteriores demonstraram a segurança e tolerabilidade do ALA em doses que variam entre 600-1800 mg/dia.