Evaluering af effekten af alfa-liponsyre på stråleinduceret dermatitis hos patienter med brystkræft

Kraft er en af de førende dødsårsager på verdensplan, og behandlingsmuligheder for kræft inkluderer kemoterapi, stråleterapi, kirurgi og hormonterapi. Stråleterapi (RT) er en behandling baseret på brugen af højenergibølger eller radioaktive partikler til at beskadige tumorceller for at dæmpe deres vækst. Denne modalitet har været effektivt brugt til kræftbehandling i mere end 100 år.

Stråleterapi er en af standardprotokollerne med en høj succesrate for behandling af brystkræft for at reducere risikoen for recidiv og død. Målet med RT er at ødelægge tumorceller med minimal skade på normalt væv. Dog kan normale celler blive beskadiget, når de udsættes for stråling.

Strålingsinduceret dermatitis (RID) forekommer hos 95% af patienter, der modtager RT under deres behandling. Hudcellerne beliggende i umiddelbar nærhed af tumorcellerne modtager store mængder stråling, hvilket forårsager flere komplikationer såsom rødme, tør og våd afskalning samt vævsnekrose.

Forekomsten af disse komplikationer hos patienter fører til ubehag, begrænsede daglige aktiviteter og endda stop af stråleterapi, hvilket påvirker kræftbehandlingen negativt. Symptomer viser sig normalt 10-14 dage efter behandlingens start og fortsætter i 2 til 4 uger under RT. Tidligere studier har evalueret effekten af forskellige topikale og orale formuleringer i RID, men indtil nu findes der ingen standardforanstaltning til forebyggelse af RID hos patienter med brystkræft.

Mekanismerne forbundet med RID inkluderer inflammatorisk respons og oxidativ stress (OS). Inflammatorisk respons og OS interagerer og fremmer hinanden. Efter strålingsinduceret celleskade dør celler i forskellige former, især mitotisk død, hvilket fører til inflammation og kronisk OS. Forståelse af mekanismerne bag kronisk oxidativ skade og beskadigelse af berørte celler, væv og organer efter eksponering for RT kan bidrage til udviklingen af behandlings- og håndteringsstrategier for komplikationerne forbundet med RT.

Inflammatorisk respons

I den indledende periode af stråleterapi er der en umiddelbar generering af en inflammatorisk respons. Den tidlige inflammatoriske respons på stråling skyldes hovedsageligt pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 og tumornekrosefaktor [TNF]-a), kemokiner (eotaxin og IL-8), receptor-tyrosinkinase og adhesionsmolekyler (intercellulært adhesionsmolekyle 1 [ICAM-1], E-selectin og vaskulært celladhesionsprotein). Disse faktorer kan skabe en lokal inflammatorisk respons af eosinofiler og neutrofile, hvilket fører til selvforstærkende vævsskade og tab af beskyttende barrierer.

Oxidativ stress (OS)

Kronisk oxidativ stress (OS) deltager i udviklingen af flere sygdomme. Redox-systemet spiller en nøglerolle i de tidlige og sene effekter af strålingsinducerede hudreaktioner (RISRs).

Da 80% af vævene og cellerne består af vand, skyldes meget af strålingsskaden fra eksponering for lav lineær energioverførselstråling (fotoner og elektroner) radiolyse af vand, hvilket fører til dannelse af reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS), som er vigtige mediatorer for nogle cellulære processer såsom immunrespons, cellesignalering, mikrobielt forsvar, differentiering, celladhesion og apoptose. ROS og RNS er de største kilder til normalt vævsskade efter eksponering for IR. Produktionen af ROS gennemgår molekylære ændringer, beskadiger DNA, lipider og proteiner og aktiverer tidlig-respons transkriptionsfaktorer og signaltransduktionsveje. Som et resultat forårsager det skade på hudvævet.

Inflammation spiller en nøglerolle i redox-aktivering. Direkte eksponering af normale celler for IR eller ROS fører til kerne- og mitokondrie-DNA-skade, hvilket kan resultere i celledød gennem apoptose og nekrose. Celleapoptose kan udløse frigivelse af anti-inflammatoriske cytokiner såsom IL-10 og TGF-β, mens nekrose kan forårsage frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 og TNF-a samt andre inflammatoriske mediatorer.

Det er kendt, at oxygenradikaler og nitrogencentrerede radikaler regulerer transkriptionsfaktorer såsom nuclear factor kappa-B (NF-KB) og activator protein 1 (AP-1). NF-KB kan aktiveres ved cellulær eksponering for ultraviolet eller ioniserende stråling, infektion eller traume. Denne stimulus resulterer i dissociation af molekylets inhibitoriske del, efterfulgt af translocation af NF-KB til kernen; resultatet er ekspression af gener, der er knyttet til den inflammatoriske respons.

Baseret på litteraturen er alfa-liponsyre (ALA) et pleiotropisk lægemiddel med anti-inflammatoriske og antioxidative egenskaber, hvis effekter udøves gennem modulation af NF-kB, som modulerer inflammatoriske cytokiner, inklusive interleukin (IL) IL-1β og IL-6, i forskellige celletyper og væv. Derudover har ALA evnen til at bekæmpe oxidativ skade via kvælning af en række intracellulære frie radikaler. Desuden er ALA involveret i genbrug af nogle andre naturlige cellulære ROS-fjernere såsom askorbinsyre, α-tokoferol og glutathion (GSH).

Derfor har mange kliniske forsøg brugt alfa-liponsyre for at se dens anti-inflammatoriske og antioxidative effekter i forskellige indikationer, herunder hos patienter med Alzheimers sygdom, da studier for nylig viste, at IL-1b og IL-6 DNA-methylering moduleres i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom, og ALA-induceret repression af IL-1b og IL-6 var afhængig af DNA-methylering. Flere studier viser, at ALA har stor effekt på patienter med metabolisk syndrom, da det reducerer pro-inflammatoriske markører og forbedrer endotelfunktion, elementer der indikeres i patogenesen af aterosklerose. Sammen med dette blev det også fundet, at ALA-tilskud forbedrede serumadiponektin og IL-6-niveauer uden at ændre serumleverenzymer og leversteatose hos overvægtige patienter med ikke-alkoholisk fedtlever, og hos diabetikere med neuropati behandlet med alfa-liponsyre 600 mg dagligt i tre uger, har reduceret smerter, paræstesi og følelsesløshed.

Tidligere studier demonstrerede sikkerheden og tolerabiliteten af ALA i doser fra 600-1800 mg/dag.