Bewertung der Wirkung von Alpha-Liponsäure auf strahleninduzierte Dermatitis bei Brustkrebspatientinnen

Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit, und die Behandlungsmöglichkeiten für Krebs umfassen Chemotherapie, Strahlentherapie, Chirurgie und Hormontherapie. Die Strahlentherapie (RT) ist eine Behandlung, die auf der Verwendung hochenergetischer Wellen oder radioaktiver Partikel basiert, um Tumorzellen zu schädigen und ihr Wachstum zu verlangsamen. Diese Methode wird seit mehr als 100 Jahren erfolgreich zur Krebsbehandlung eingesetzt.

Die Strahlentherapie ist eines der Standardprotokolle mit einer hohen Erfolgsrate für die Behandlung von Brustkrebs, um das Risiko eines Rückfalls und des Todes zu verringern. Das Ziel der RT ist es, Tumorzellen zu zerstören, wobei das normale Gewebe minimal geschädigt wird. Allerdings können normale Zellen bei Strahlenexposition geschädigt werden.

Strahleninduzierte Dermatitis (RID) tritt bei 95 % der Patienten auf, die während ihrer Behandlung eine RT erhalten. Die Hautzellen in unmittelbarer Nähe der Tumorzellen erhalten große Strahlendosen, was zu verschiedenen Komplikationen wie Rötung, trockener und feuchter Desquamation sowie Gewebsnekrose führt.

Das Auftreten dieser Komplikationen bei Patienten führt zu Unbehagen, eingeschränkten täglichen Aktivitäten und sogar zum Abbruch der Strahlentherapie, was sich negativ auf die Krebsbehandlung auswirkt. Die Symptome treten in der Regel 10-14 Tage nach Beginn der Behandlung auf und halten während der RT 2 bis 4 Wochen an. Frühere Studien bewerteten die Wirkung verschiedener topischer und oraler Formulierungen bei RID, jedoch gibt es bis heute keine Standardmaßnahme zur Prävention von RID bei Patientinnen mit Brustkrebs.

Die mit RID verbundenen Mechanismen umfassen Entzündungsreaktion und oxidativen Stress (OS). Entzündungsreaktion und OS interagieren und fördern sich gegenseitig. Nach strahleninduzierter Zellschädigung sterben Zellen in verschiedenen Formen, insbesondere durch mitotischen Tod, was zu Entzündungen und chronischem OS führt. Das Verständnis der Mechanismen chronischer oxidativer Schäden und Verletzungen betroffener Zellen, Gewebe und Organe nach Exposition gegenüber RT kann zur Entwicklung von Behandlungs- und Managementstrategien für die mit RT verbundenen Komplikationen beitragen.

Entzündungsreaktion

In der Anfangsphase der Strahlentherapie kommt es zu einer unmittelbaren Entstehung einer Entzündungsreaktion. Die frühe Entzündungsreaktion auf Strahlung wird hauptsächlich durch proinflammatorische Zytokine (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 und Tumornekrosefaktor [TNF]-a), Chemokine (Eotaxin und IL-8), Rezeptortyrosinkinase und Adhäsionsmoleküle (interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 [ICAM-1], E-Selectin und vaskuläres Zelladhäsionsprotein) verursacht. Diese Faktoren können eine lokale Entzündungsreaktion von Eosinophilen und Neutrophilen hervorrufen, was zu sich selbst erhaltenden Gewebeschäden und Verlust von Schutzbarrieren führt.

Oxidativer Stress (OS)

Chronischer oxidativer Stress (OS) ist an der Entwicklung mehrerer Krankheiten beteiligt. Das Redox-System spielt eine Schlüsselrolle bei den frühen und späten Auswirkungen strahleninduzierter Hautreaktionen (RISRs).

Da 80 % der Gewebe und Zellen aus Wasser bestehen, ist ein Großteil der Strahlenschäden durch Exposition gegenüber niedriger linearer Energietransferstrahlung (Photonen & Elektronen) auf die Radiolyse von Wasser zurückzuführen, die zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiver Stickstoffspezies (RNS) führt, die wichtige Mediatoren für einige zelluläre Prozesse wie Immunantwort, Zellsignalisierung, mikrobielle Abwehr, Differenzierung, Zelladhäsion und Apoptose sind. ROS und RNS sind die Hauptursachen für normale Gewebeschäden nach Exposition gegenüber IR. Die Produktion von ROS durchläuft molekulare Veränderungen, schädigt DNA, Lipide und Proteine und aktiviert Transkriptionsfaktoren der Frühantwort und Signaltransduktionswege. Infolgedessen verursacht es Schäden am Hautgewebe.

Entzündung spielt eine Schlüsselrolle bei der Redox-Aktivierung. Direkte Exposition normaler Zellen gegenüber IR oder ROS führt zu nuklearen und mitochondrialen DNA-Schäden, was zu Zelltod durch Apoptose und Nekrose führen kann. Zellapoptose kann die Freisetzung entzündungshemmender Zytokine wie IL-10 und TGF-β auslösen, während Nekrose die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 und TNF-a sowie anderer Entzündungsmediatoren verursachen kann.

Es ist bekannt, dass Sauerstoffradikale und stickstoffzentrierte Radikale Transkriptionsfaktoren wie den nuklearen Faktor Kappa-B (NF-KB) und den Aktivatorprotein 1 (AP-1) regulieren. NF-KB kann durch zelluläre Exposition gegenüber ultravioletter oder ionisierender Strahlung, Infektion oder Trauma aktiviert werden. Dieser Stimulus führt zur Dissoziation des inhibitorischen Teils des Moleküls, gefolgt von der Translokation von NF-KB in den Zellkern; das Ergebnis ist die Expression von Genen, die mit der Entzündungsreaktion verbunden sind.

Basierend auf der Literatur ist Alpha-Liponsäure (ALA) ein pleiotropes Medikament mit entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften, deren Wirkungen durch die Modulation von NF-kB ausgeübt werden, das entzündliche Zytokine, einschließlich Interleukin (IL) IL-1β und IL-6, in verschiedenen Zelltypen und Geweben moduliert. Darüber hinaus hat ALA die Fähigkeit, oxidativen Schaden durch das Abfangen einer Vielzahl intrazellulärer freier Radikale zu bekämpfen. Zusätzlich ist ALA am Recycling einiger anderer natürlicher zellulärer ROS-Fänger wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol und Glutathion (GSH) beteiligt.

Daher verwenden viele klinische Studien Alpha-Liponsäure, um ihre entzündungshemmenden und antioxidativen Wirkungen bei verschiedenen Indikationen zu untersuchen, einschließlich Alzheimer-Patienten, da Studien kürzlich zeigten, dass IL-1β- und IL-6-DNA-Methylierung im Gehirn von Alzheimer-Patienten moduliert wird und die ALA-induzierte Repression von IL-1β und IL-6 von der DNA-Methylierung abhängig war. Mehrere Studien zeigen, dass ALA eine große Wirkung auf Patienten mit metabolischem Syndrom hat, da es proinflammatorische Marker verringert und die Endothelfunktion verbessert, Elemente, die in der Pathogenese der Atherosklerose angezeigt sind. Zusammen damit wurde auch festgestellt, dass ALA-Supplementierung die Serum-Adiponektin- und IL-6-Spiegel bei adipösen Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung verbesserte, ohne die Serumleberenzyme und Lebersteatose zu verändern, und dass diabetische Patienten mit Neuropathie, die drei Wochen lang täglich mit 600 mg Alpha-Liponsäure behandelt wurden, Schmerzen, Parästhesien und Taubheitsgefühle reduzierten.

Frühere Studien zeigten die Sicherheit und Verträglichkeit von ALA in Dosen von 600-1800 mg/Tag.