Valutazione dell'effetto dell'acido alfa lipoico sulla dermatite indotta da radiazioni nei pazienti con cancro al seno

Il cancro è una delle principali cause di mortalità a livello mondiale e le opzioni di trattamento includono chemioterapia, radioterapia, chirurgia e terapia ormonale. La radioterapia (RT) è un trattamento basato sull'uso di onde ad alta energia o particelle radioattive per danneggiare le cellule tumorali e attenuarne la crescita. Questa modalità è stata utilizzata efficacemente per il trattamento del cancro da oltre 100 anni.

La radioterapia è uno dei protocolli standard con un alto tasso di successo per il trattamento del cancro al seno per ridurre il rischio di recidiva e morte. L'obiettivo della RT è distruggere le cellule tumorali con danni minimi ai tessuti normali. Tuttavia, le cellule normali possono essere danneggiate quando esposte alle radiazioni.

La dermatite indotta da radiazioni (RID) si verifica nel 95% dei pazienti che ricevono RT durante il trattamento. Le cellule della pelle situate in prossimità delle cellule tumorali ricevono grandi quantità di radiazioni, causando diverse complicazioni come arrossamento, desquamazione secca e umida e necrosi tissutale.

Il verificarsi di queste complicazioni nei pazienti porta a disagio, limitazione delle attività quotidiane e persino all'interruzione della radioterapia, influenzando negativamente il trattamento del cancro. I sintomi di solito compaiono 10-14 giorni dopo l'inizio del trattamento e continuano per 2-4 settimane durante la RT. Studi precedenti hanno valutato l'effetto di varie formulazioni topiche e orali nella RID, tuttavia, finora non esiste una misura standard per la prevenzione della RID nei pazienti con cancro al seno.

I meccanismi associati alla RID includono risposta infiammatoria e stress ossidativo (OS). La risposta infiammatoria e l'OS interagiscono e si promuovono a vicenda. Dopo il danno cellulare indotto dalle radiazioni, le cellule muoiono in varie forme, specialmente morte mitotica, portando a infiammazione e OS cronico. Comprendere i meccanismi del danno ossidativo cronico e della lesione delle cellule, tessuti e organi colpiti dopo l'esposizione alla RT può contribuire allo sviluppo di strategie di trattamento e gestione delle complicazioni associate alla RT.

Risposta infiammatoria

Nel periodo iniziale della radioterapia, c'è una generazione immediata di una risposta infiammatoria. La risposta infiammatoria precoce alle radiazioni è causata principalmente da citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 e fattore di necrosi tumorale [TNF]-a), chemochine (eotaxina e IL-8), recettori tirosin-chinasici e molecole di adesione (molecola di adesione intercellulare 1 [ICAM-1], E-selectina e proteina di adesione delle cellule vascolari). Questi fattori possono creare una risposta infiammatoria locale di eosinofili e neutrofili, portando a danni tissutali auto-perpetuanti e perdita di barriere protettive.

Stress ossidativo (OS)

Lo stress ossidativo cronico (OS) partecipa allo sviluppo di diverse malattie. Il sistema redox gioca un ruolo chiave negli effetti precoci e tardivi delle reazioni cutanee indotte da radiazioni (RISR).

Poiché l'80% dei tessuti e delle cellule è costituito da acqua, gran parte del danno da radiazioni dovuto all'esposizione a radiazioni a basso trasferimento di energia lineare (fotoni ed elettroni) è dovuto alla radiolisi dell'acqua, che porta alla generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e specie reattive dell'azoto (RNS), importanti mediatori di alcuni processi cellulari come risposta immunitaria, segnalazione cellulare, difese microbiche, differenziazione, adesione cellulare e apoptosi. Le ROS e le RNS sono le principali fonti di danno tissutale normale dopo l'esposizione alle radiazioni ionizzanti (IR). La produzione di ROS subisce cambiamenti molecolari, danneggiando DNA, lipidi e proteine e attivando fattori di trascrizione a risposta precoce e vie di trasduzione del segnale. Di conseguenza, causa danni al tessuto cutaneo.

L'infiammazione gioca un ruolo chiave nell'attivazione redox. L'esposizione diretta delle cellule normali alle IR o alle ROS porta a danni al DNA nucleare e mitocondriale, che possono risultare in morte cellulare attraverso apoptosi e necrosi. L'apoptosi cellulare può innescare il rilascio di citochine anti-infiammatorie come IL-10 e TGF-β, mentre la necrosi può causare il rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 e TNF-a e altri mediatori infiammatori.

È noto che i radicali dell'ossigeno e i radicali centrati sull'azoto regolano fattori di trascrizione, come il fattore nucleare kappa-B (NF-κB) e la proteina attivatrice 1 (AP-1). NF-κB può essere attivato dall'esposizione cellulare a radiazioni ultraviolette o ionizzanti, infezioni o traumi. Questo stimolo risulta nella dissociazione della porzione inibitoria della molecola, seguita dalla traslocazione di NF-κB nel nucleo; il risultato è l'espressione di geni legati alla risposta infiammatoria.

In base alla letteratura, l'acido alfa-lipoico (ALA) è un farmaco pleiotropico con proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti, i cui effetti sono esercitati attraverso la modulazione di NF-κB che modula le citochine infiammatorie, inclusa l'interleuchina (IL) IL-1β e IL-6, in diversi tipi cellulari e tessuti. Inoltre, l'ALA ha la capacità di combattere il danno ossidativo neutralizzando una varietà di radicali liberi intracellulari. In aggiunta, l'ALA è coinvolto nel riciclo di altri spazzini cellulari naturali delle ROS come l'acido ascorbico, l'α-tocoferolo e il glutatione (GSH).

Pertanto, molti studi clinici hanno utilizzato l'acido alfa-lipoico per osservare i suoi effetti anti-infiammatori e antiossidanti in diverse indicazioni, inclusi pazienti con malattia di Alzheimer, poiché studi recenti hanno mostrato che la metilazione del DNA di IL-1β e IL-6 è modulata nel cervello di pazienti con Alzheimer e la repressione indotta da ALA di IL-1β e IL-6 dipendeva dalla metilazione del DNA; diversi studi mostrano che l'ALA ha un grande effetto sui pazienti con sindrome metabolica poiché riduce i marcatori pro-infiammatori e migliora la funzione endoteliale, elementi indicati nella patogenesi dell'aterosclerosi. Insieme a ciò, è stato anche riscontrato che l'integrazione con ALA ha migliorato i livelli sierici di adiponectina e IL-6, senza modificare gli enzimi epatici sierici e la steatosi epatica in pazienti obesi con malattia del fegato grasso non alcolica, e in pazienti diabetici con neuropatia trattati con acido alfa-lipoico 600 mg al giorno per tre settimane, hanno ridotto dolore, parestesia e intorpidimento.

Studi precedenti hanno dimostrato la sicurezza e la tollerabilità dell'ALA a dosi comprese tra 600-1800 mg/giorno.