유방암 환자의 방사선 유발 피부염에 대한 알파 리포산의 효과 평가

암은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나이며, 암 치료 옵션에는 화학요법, 방사선요법, 수술, 호르몬 요법이 포함됩니다. 방사선 치료(RT)는 고에너지 파동이나 방사성 입자를 사용하여 종양 세포를 손상시켜 그 성장을 억제하는 치료법입니다. 이 방법은 100년 이상 암 치료에 효과적으로 사용되어 왔습니다.

방사선 치료는 재발 및 사망 위험을 줄이기 위한 유방암 치료에 높은 성공률을 보이는 표준 프로토콜 중 하나입니다. RT의 목표는 정상 조직에 최소한의 손상을 입히면서 종양 세포를 파괴하는 것입니다. 그러나 방사선에 노출되면 정상 세포도 손상될 수 있습니다.

방사선 유발 피부염(RID)은 RT를 받는 환자의 95%에서 치료 중 발생합니다. 종양 세포 근처에 위치한 피부 세포는 대량의 방사선을 받아 발적, 건성 및 습성 탈피, 조직 괴사와 같은 여러 합병증을 유발합니다.

환자에게 이러한 합병증이 발생하면 불편함, 일상 활동 제한, 심지어 방사선 치료 중단으로 이어져 암 치료에 부정적인 영향을 미칩니다. 증상은 일반적으로 치료 시작 후 10-14일 후에 나타나며 RT 기간 동안 2~4주간 지속됩니다. 이전 연구들은 RID에 대한 다양한 국소 및 경구 제제의 효과를 평가했지만, 현재까지 유방암 환자에서 RID 예방을 위한 표준 조치는 없습니다.

RID와 관련된 메커니즘에는 염증 반응과 산화 스트레스(OS)가 포함됩니다. 염증 반응과 OS는 상호 작용하며 서로를 촉진합니다. 방사선에 의한 세포 손상 후, 세포는 특히 유사 분열 사멸을 포함한 다양한 형태로 사멸하여 염증과 만성 OS를 유발합니다. RT 노출 후 영향을 받은 세포, 조직, 장기의 만성 산화 손상 및 손상 메커니즘을 이해하는 것은 RT와 관련된 합병증의 치료 및 관리 전략 개발에 기여할 수 있습니다.

염증 반응

방사선 치료 초기에는 즉각적인 염증 반응이 생성됩니다. 방사선에 대한 초기 염증 반응은 주로 전염증성 사이토카인(IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 및 종양 괴사 인자[TNF]-a), 케모카인(에오탁신 및 IL-8), 수용체 티로신 키나제, 그리고 접착 분자(세포간 접착 분자 1[ICAM-1], E-셀렉틴, 혈관 세포 접착 단백질)에 의해 발생합니다. 이러한 인자들은 호산구와 호중구의 국소 염증 반응을 생성하여 자가 지속적인 조직 손상과 보호 장벽의 상실을 초래할 수 있습니다.

산화 스트레스(OS)

만성 산화 스트레스(OS)는 여러 질병의 발병에 관여합니다. 레독스 시스템은 방사선 유발 피부 반응(RISR)의 초기 및 후기 효과에 중요한 역할을 합니다.

조직과 세포의 80%가 물로 구성되어 있기 때문에, 저선형 에너지 전이 방사선(광자 및 전자)에 노출된 방사선 손상의 상당 부분은 물의 방사선 분해로 인해 발생하며, 이는 반응성 산소 종(ROS)과 반응성 질소 종(RNS)을 생성합니다. 이들은 면역 반응, 세포 신호 전달, 미생물 방어, 분화, 세포 접착, 세포 사멸과 같은 일부 세포 과정에서 중요한 매개체입니다. ROS와 RNS는 IR 노출 후 정상 조직 손상의 주요 원인입니다. ROS의 생성은 분자적 변화를 겪으며, DNA, 지질, 단백질을 손상시키고 초기 반응 전사 인자 및 신호 전달 경로를 활성화합니다. 결과적으로 피부 조직에 손상을 일으킵니다.

염증은 레독스 활성화에서 핵심적인 역할을 합니다. 정상 세포가 IR 또는 ROS에 직접 노출되면 핵 및 미토콘드리아 DNA 손상이 발생하여 세포 사멸(세포자살 및 괴사)을 초래할 수 있습니다. 세포자살은 IL-10 및 TGF-β와 같은 항염증성 사이토카인의 방출을 유발할 수 있는 반면, 괴사는 IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33, TNF-a 및 기타 염증 매개체와 같은 전염증성 사이토카인의 방출을 유발할 수 있습니다.

산소 라디칼과 질소 중심 라디칼이 핵 인자 카파-B(NF-KB) 및 활성화 단백질 1(AP-1)과 같은 전사 인자를 조절하는 것으로 알려져 있습니다. NF-KB는 세포가 자외선 또는 이온화 방사선, 감염, 외상에 노출될 때 활성화될 수 있습니다. 이 자극은 분자의 억제 부분의 해리를 초래하며, 이어서 NF-KB가 핵으로 이동합니다; 그 결과 염증 반응과 연결된 유전자의 발현이 일어납니다.

문헌에 따르면, 알파-리포산(ALA)은 항염증 및 항산화 특성을 가진 다면적 약물로, 그 효과는 다양한 세포 유형과 조직에서 인터루킨(IL) IL-1β 및 IL-6을 포함한 염증성 사이토카인을 조절하는 NF-kB의 조절을 통해 발휘됩니다. 또한, ALA는 다양한 세포 내 자유 라디칼을 제거함으로써 산화 손상과 싸울 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 게다가, ALA는 아스코르브산, α-토코페롤, 글루타티온(GSH)과 같은 다른 천연 세포 ROS 제거제의 재활용에 관여합니다.

따라서, 많은 임상 시험들이 알파 리포산을 사용하여 다양한 적응증에서의 항염증 및 항산화 효과를 관찰해 왔습니다. 최근 연구들이 알츠하이머병 환자의 뇌에서 IL-1b 및 IL-6 DNA 메틸화가 조절되며, ALA에 의한 IL-1b 및 IL-6 억제가 DNA 메틸화에 의존한다는 것을 보여주었기 때문에, 알츠하이머병 환자를 포함하여, 여러 연구들은 ALA가 대사 증후군 환자들에게 큰 효과가 있다는 것을 보여줍니다. 왜냐하면 이는 전염증성 표지자를 감소시키고 내피 기능을 향상시키기 때문이며, 이 요소들은 죽상동맥경화증의 병인에서 나타납니다. 그와 함께, ALA 보충이 비알코올성 지방간 질환을 가진 비만 환자에서 혈청 아디포넥틴과 IL-6 수치를 개선했으나, 혈청 간 효소와 간 지방증은 변화시키지 않았다는 것도 발견되었습니다. 또한, 당뇨병성 신경병증 환자가 하루 600mg의 알파-리포산을 3주간 치료받았을 때 통증, 이상감각, 마비가 감소했습니다.

이전 연구들은 600-1800 mg/일 용량 범위에서 ALA의 안전성과 내약성을 입증했습니다.