Alfa-lippohapon vaikutuksen arviointi säteilysairauteen rintasyöpäpotilailla

Syy on yksi maailmanlaajuisesti johtavista kuolleisuuden aiheuttajista, ja syöpähoidon vaihtoehtoihin kuuluvat kemoterapia, sädehoito, leikkaus ja hormoniterapia. Sädehoito on hoitomuoto, joka perustuu korkeaenergisten aaltojen tai radioaktiivisten hiukkasten käyttöön kasvainsolujen vaurioittamiseksi niiden kasvun hidastamiseksi. Tätä hoitomuotoa on käytetty tehokkaasti syövän hoidossa yli 100 vuoden ajan.

Sädehoito on yksi rintasyövän hoidon standardiprotokollista, jolla on korkea onnistumisprosentti uusiutumis- ja kuolemanriskin vähentämiseksi. Sädehoidon tavoitteena on tuhota kasvainsolut mahdollisimman vähäisellä vahingolla normaaliin kudokseen. Normaalisolut voivat kuitenkin vaurioitua altistuessaan säteilylle.

Säteilyn aiheuttama ihottuma (RID) esiintyy 95 %:lla potilaista, jotka saavat sädehoitoa hoidon aikana. Kasvainsolujen läheisyydessä sijaitsevat ihosolut saavat suuria määriä säteilyä, mikä aiheuttaa useita komplikaatioita, kuten punoitusta, kuivaa ja märkää hilseilyä sekä kudosnekroosia.

Näiden komplikaatioiden esiintyminen potilaissa johtaa epämukavuuteen, rajoittuneisiin päivittäisiin toimintoihin ja jopa sädehoidon keskeyttämiseen, mikä vaikuttaa negatiivisesti syövän hoitoon. Oireet yleensä ilmenevät 10–14 päivää hoidon aloittamisen jälkeen ja jatkuvat 2–4 viikon ajan sädehoidon aikana. Aiemmat tutkimukset ovat arvioineet erilaisten paikallisten ja suun kautta annettavien lääkemuotojen vaikutusta RID:iin, mutta toistaiseksi ei ole olemassa standardoitua toimenpidettä RID:n ehkäisemiseksi rintasyöpäpotilailla.

RID:hen liittyvät mekanismit sisältävät tulehdusvasteen ja oksidatiivisen stressin (OS). Tulehdusvaste ja OS vuorovaikuttavat ja edistävät toisiaan. Säteilyn aiheuttaman soluvamman jälkeen solut kuolevat eri muodoissa, erityisesti mitoottisen kuoleman kautta, mikä johtaa tulehdukseen ja krooniseen OS:ään. Kroonisen oksidatiivisen vamman ja säteilyhoidon altistuksen jälkeen vaurioituneiden solujen, kudosten ja elinten vaurioitumisen mekanismien ymmärtäminen voi edesauttaa sädehoidon liittyvien komplikaatioiden hoito- ja hallintastrategioiden kehittämistä.

Tulehdusvaste

Sädehoidon alkuvaiheessa syntyy välitön tulehdusvaste. Varhainen tulehdusvaste säteilylle johtuu pääasiassa proinflammatorisista sytokiineista (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 ja kasvainnekroositekijä [TNF]-a), kemokiineista (eotaksiini ja IL-8), reseptorityrosiinikinaasista ja adhesiomolekyyleistä (soluväliset adhesiomolekyyli 1 [ICAM-1], E-selektiini ja vaskulaarinen solun adhesioproteiini). Nämä tekijät voivat aiheuttaa paikallisen tulehdusvasteen eosinofiileissa ja neutrofiileissa, mikä johtaa itseään ylläpitävään kudosvaurioon ja suojavallien menetykseen.

Oksidatiivinen stressi (OS)

Krooninen oksidatiivinen stressi (OS) osallistuu useiden sairauksien kehittymiseen. Redox-järjestelmällä on keskeinen rooli säteilyn aiheuttamien ihoreaktioiden (RISR) varhaisissa ja myöhäisissä vaikutuksissa.

Koska 80 % kudoksista ja soluista koostuu vedestä, suuri osa altistumisesta matalan lineaarisen energiansiirron säteilylle (fotonit ja elektronit) aiheuttamasta säteilysairaudesta johtuu veden radiolyysistä, joka johtaa reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS) ja reaktiivisten typpiyhdisteiden (RNS) muodostumiseen. Nämä ovat tärkeitä välittäjiä joillekin solun prosesseille, kuten immuunivasteen, solusignalointiin, mikrobien torjuntaan, erilaistumiseen, solujen kiinnittymiseen ja apoptoosiin. ROS ja RNS ovat tärkeimmät lähteet normaalin kudoksen vaurioitumiselle ionisoivan säteilyn altistuksen jälkeen. ROS:n tuotanto aiheuttaa molekyylimuutoksia, vahingoittaa DNA:ta, lipidejä ja proteiineja sekä aktivoi varhaisvasteen transkriptiotekijöitä ja signalointireittejä. Tämän seurauksena se aiheuttaa vahinkoa ihokudokselle.

Tulehdusvasteella on keskeinen rooli redox-aktivaatiossa. Normaalisolujen suora altistuminen ionisoivalle säteilylle tai ROS:lle johtaa tuma- ja mitokondrio-DNA:n vaurioitumiseen, mikä voi johtaa solukuolemaan apoptoosin ja nekroosin kautta. Solun apoptoosi voi laukaista anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-10:n ja TGF-β:n, vapautumisen, kun taas nekroosi voi aiheuttaa proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 ja TNF-a, sekä muiden tulehdusväliaineiden vapautumisen.

On tunnettua, että happiradikaalit ja typpikeskeiset radikaalit säätelevät transkriptiotekijöitä, kuten tumatekijä kappa-B (NF-KB) ja aktivointiproteiini 1 (AP-1). NF-KB voidaan aktivoida solujen altistumisella ultraviolettisäteilylle tai ionisoivalle säteilylle, infektiolle tai traumalle. Tämä ärsyke johtaa molekyylin estävän osan erottumiseen, minkä jälkeen NF-KB siirtyy tumaan; tämä johtaa geenien ilmentymiseen, jotka liittyvät tulehdusvasteeseen.

Kirjallisuuden perusteella alfa-lipoiinihappo (ALA) on pleiotrooppinen lääkeaine, jolla on tulehdusta estäviä ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Sen vaikutukset toteutuvat NF-kB:n säätelyn kautta, joka säätelee tulehdussytokiineja, mukaan lukien interleukiini (IL) IL-1β ja IL-6, eri solutyypeissä ja kudoksissa. Lisäksi ALA:lla on kyky torjua oksidatiivista vahinkoa sammuttamalla erilaisia solunsisäisiä vapaita radikaaleja. ALA on myös mukana kierrättämässä joitain muita luonnollisia solunsisäisiä ROS:n pyyhkijöitä, kuten askorbiinihappoa, α-tokoferolia ja glutatonia (GSH).

Siksi monissa kliinisissä tutkimuksissa on käytetty alfa-lipoiinihappoa sen tulehdusta estävien ja antioksidanttisten vaikutusten tutkimiseksi eri indikaatioissa, mukaan lukien Alzheimerin tautipotilailla, sillä tutkimukset ovat äskettäin osoittaneet, että IL-1b:n ja IL-6:n DNA-metylaatiota säädellään Alzheimerin tautipotilaiden aivoissa, ja ALA:n aiheuttama IL-1b:n ja IL-6:n tukahdutus riippui DNA-metylaatiosta. Useat tutkimukset osoittavat, että ALA:lla on hyvä vaikutus metabolisen oireyhtymän potilaisiin, sillä se vähentää proinflammatorisia merkkiaineita ja parantaa endotelitoimintaa, jotka ovat osa ateroskleroosin patogeneesiä. Tämän lisäksi havaittiin, että ALA-lisä paransi seerumin adiponektiini- ja IL-6-tasoja muuttamatta seerumin maksaentsyymejä ja maksan rasvakertymää liikalihavilla potilailla, joilla on ei-alkoholinen rasvamaksa, ja diabeettikoilla, joilla on neuropatia ja jotka hoidettiin alfa-lipoiinihapolla 600 mg päivässä kolmen viikon ajan, kivun, parestesian ja puutumisen vähentyessä.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet ALA:n turvallisuuden ja siedettävyyden annoksilla 600–1800 mg/päivä.