造血幹細胞移植後の白血病再発予防のためのドナー由来NK細胞輸注の実現可能性と安全性

背景。 高リスクまたは化学療法不応性急性白血病の小児および若年成人の治療において、同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）は重要な役割を果たします。 移植時の残存腫瘍細胞量がその転帰に大きな影響を与えることはよく知られています。 一部の血液悪性腫瘍におけるallo-HSCTの抗白血病効果は、主に移植片対白血病効果によって媒介されます。これは、移植されたドナー造血がレシピエントの腫瘍細胞に対して起こす免疫介在性反応です。 移植片対白血病効果は、一般的に移植片内に保存されている、または移植後早期に移植片から生じるNK細胞に起因するとされています。

主要目的：化学療法不応性または移植前MRD陽性の急性白血病を有し、allo-HSCTを受ける1歳から25歳の小児および若年成人に投与する、mbIL21を用いてex vivoで増殖させたドナー由来NK細胞の、実施可能性と安全性を評価し、最大耐用量（MTD）を特定すること。

副次目的：

1. allo-HSCTの補助療法としてのNK細胞輸注に対する短期疾患反応を評価すること。
2. NK細胞輸注がallo-HSCTレシピエントにおける主要リンパ球亜集団の再構築に与える影響を評価すること。
3. NK細胞輸注が主要なallo-HSCT転帰に与える影響を評価すること。 概要。 これは、NK細胞を用いた第I相、3+3用量漸増試験と、それに続く第II相試験です。 前処置レジメンは2つの部分に分けられます。 ドナーNK細胞輸注は2回行われます：前処置の第1部の後と、移植直後です。

前処置第1部：患者は、-14日目および-13日目にフルダラビン40 mg/m²/日を1時間かけて静脈内投与、-14日目および-13日目にチオテパ10 mg/kg/コースを1時間かけて静脈内投与、-14日目にシクロホスファミド500 mg/m²を1時間かけて静脈内投与を受けます。

前処置第2部：患者は、-4日目および-3日目にフルダラビン40 mg/m²/日を1時間かけて静脈内投与、-4日目、-3日目、-2日目にトレオスルファン42 g/m²/コースを2時間かけて静脈内投与、または-4日目、-3日目、-2日目にブスルファン12 mg/kg/コースを経口投与、または-4日目、-3日目、-2日目に全身照射（TBI）12 Gy/コースを受けます。

移植：患者は0日目に同種G-CSF動員CD3除去末梢血幹細胞移植を受けます。

薬理学的GVHD予防：患者は-1日目にトシリズマブ8 mg/kgを投与、-1日目、+7日目、+14日目、+28日目にアバタセプト10 mg/kg/日を1時間かけて静脈内投与（最後の投与はハプロ同一ドナーの場合のみ）を受けます。

ドナーNK細胞輸注：各患者は、mbIL21を用いてex vivoで増殖させたドナー由来NK細胞輸注を2回受ける予定です。 第I相試験で輸注するNK細胞（CD3-CD56+）の漸増投与量は以下の通りです：

• レベル1：10×10⁶/kg
• レベル2：20×10⁶/kg
• レベル3：30×10⁶/kg レベル1の用量が耐容されない場合、追加の用量レベル（レベル0 - 5×10⁶/kg）を追加することができます。 許容できない毒性がない場合、レベル1の用量をさらに使用することができます。

これらは2回の輸注の総投与量です。 -12日目に行う最初のNK細胞輸注は総NK細胞投与量の2/3を占め、+5日目頃に行う2回目のNK細胞輸注は総投与量の1/3を占めます。

NK細胞輸注を受けるためには、患者は以下の臨床基準を満たさなければなりません：

1. 過去72時間以内に、0.5 mg/kg/日以上のプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドを投与されていないこと。
2. 24時間以内に制御されていない感染症がないこと。
3. 3度以上の非血液学的有害反応がないこと（2回目のNK細胞輸注のみ）。
4. 人工呼吸器サポートまたは5 L/分以上の酸素補給を必要としていないこと。 ドナー選択基準：2人以上の適切なドナーが確認された場合、標準的なドナー選択基準（CMV血清学、性別、血液型など）に加えて、KIRリガンド不適合の存在を優先して選択が行われます。

治療期間：21日間（HSCT前14日間およびHSCT後最大7日間）。 HSCT後2年間の追跡調査。

研究を早期に中止する基準：拡大コホートの2人の患者において、最小（レベル0）用量レベルでDLTが発生した場合。 DLTは、介入に関連する免疫関連有害事象（サイトカイン放出症候群または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群）が、ASTCT基準に基づき3度以上であると定義されます。