Machbarkeit und Sicherheit von spendereigenen NK-Zell-Infusionen zur Rückfallprophylaxe bei Leukämie nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Begründung. Im Kontext der Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen mit Hochrisiko- oder chemorefraktärer akuter Leukämie spielt die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) eine entscheidende Rolle. Es ist bekannt, dass das verbleibende Tumorzellvolumen zum Zeitpunkt der allo-HSCT einen erheblichen Einfluss auf deren Ergebnisse hat. Die antileukämische Wirkung der allo-HSCT bei einigen hämatologischen Malignomen wird überwiegend durch den Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt vermittelt, der eine immunvermittelte Reaktion der transplantierten Spenderhämatopoese gegen die Tumorzellen des Empfängers darstellt. Der Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt wird allgemein NK-Zellen zugeschrieben, die im Transplantat erhalten bleiben oder kurz nach der Transplantation daraus hervorgehen.

Primäres Ziel: Bewertung der Machbarkeit, Sicherheit und Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von mbIL21 ex vivo expandierten spendereigenen NK-Zellen, die Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von 1 bis 25 Jahren mit chemorefraktärer oder prätransplantations-MRD-positiver akuter Leukämie unter allo-HSCT infundiert werden sollen.

Sekundäre Ziele:

1. Bewertung des kurzfristigen Krankheitsansprechens auf NK-Zell-Infusionen als Ergänzung zur allo-HSCT.
2. Bewertung der Auswirkungen von NK-Zell-Infusionen auf die Rekonstitution der Hauptlymphozyten-Subpopulationen bei allo-HSCT-Empfängern.
3. Bewertung der Auswirkungen von NK-Zell-Infusionen auf die Hauptergebnisse der allo-HSCT. Übersicht. Dies ist eine Phase-I-3+3-Dosis-Eskalationsstudie mit NK-Zellen, gefolgt von einer Phase-II-Studie. Das Konditionierungsregime wird in zwei Teile aufgeteilt. Zwei Spender-NK-Zell-Infusionen werden durchgeführt: nach dem ersten Teil der Konditionierung und früh nach der Transplantation.

ERSTER TEIL DER KONDITIONIERUNG: Patienten erhalten Fludarabin 40 mg/m²/Tag i.v. über 1 Stunde an Tag -14 und -13, Thiotepa 10 mg/kg/Kurs i.v. über 1 Stunde an Tag -14 und -13 und Cyclophosphamid 500 mg/m² i.v. über 1 Stunde an Tag -14.

ZWEITER TEIL DER KONDITIONIERUNG: Patienten erhalten Fludarabin 40 mg/m²/Tag i.v. über 1 Stunde an Tag -4 und -3, Treosulfan 42 g/m²/Kurs i.v. über 2 Stunden an Tag -4, -3, -2 oder Busulfan 12 mg/kg/Kurs p.o. an Tag -4, -3, -2 oder Ganzkörperbestrahlung (TBI) 12 Gy/Kurs an Tag -4, -3, -2.

TRANSPLANTATION: Patienten erhalten am Tag 0 eine allogene G-CSF-mobilisierte CD3-depletierte periphere Blutstammzelltransplantation.

PHARMAKOLOGISCHE GVHD-PROPHYLAXE: Patienten erhalten Tocilizumab 8 mg/kg an Tag -1 und Abatacept 10 mg/kg/Tag i.v. über 1 Stunde an Tag -1, +7, +14 und +28 (der letzte nur bei haploidentischem Spender).

SPENDER-NK-ZELL-INFUSIONEN: Jeder Patient soll zwei mbIL21 ex vivo expandierte spendereigene NK-Zell-Infusionen erhalten. Eskalierende Dosen von NK-Zellen (CD3-CD56+), die in der Phase-I-Studie wie folgt infundiert werden sollen:

• Stufe 1: 10×10⁶/kg
• Stufe 2: 20×10⁶/kg
• Stufe 3: 30×10⁶/kg Falls die Dosis der Stufe 1 nicht toleriert wird, kann eine zusätzliche Dosisstufe (Stufe 0 - 5×10⁶/kg) hinzugefügt werden. Bei Fehlen einer inakzeptablen Toxizität kann die Dosis der Stufe 1 weiter verwendet werden.

Dies sind Gesamtdosen für zwei Infusionen. Die erste NK-Zell-Infusion am Tag -12 umfasst 2/3 der Gesamt-NK-Zell-Dosis und die zweite NK-Zell-Infusion etwa am Tag +5 besteht aus 1/3 der Gesamt-NK-Zell-Dosis.

Um eine NK-Zell-Infusion erhalten zu können, muss der Patient die folgenden klinischen Kriterien erfüllen:

1. Keine Kortikosteroide mehr als 0,5 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb der vorangegangenen 72 Stunden;
2. Keine unkontrollierte Infektion innerhalb von 24 Stunden;
3. Keine Grad-3- oder höhergradigen nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (nur für die zweite NK-Zell-Infusion);
4. Keine Notwendigkeit von Beatmungsunterstützung oder mehr als 5 L/min zusätzlichem Sauerstoff. SPENDER-AUSWAHLKRITERIEN: Falls zwei oder mehr geeignete Spender identifiziert werden, wird neben den standardmäßigen Spenderauswahlkriterien (CMV-Serologie, Geschlecht, Blutgruppe etc.) die Wahl zugunsten des Vorhandenseins eines KIR-Liganden-Mismatch getroffen.

DAUER DER THERAPIE: 21 Tage (14 Tage vor HSCT und bis zu 7 Tage nach HSCT). Nachbeobachtung über 2 Jahre nach HSCT.

KRITERIEN FÜR EIN VORZEITIGES ABBRECHEN DER STUDIE: DLT bei 2 Patienten der erweiterten Kohorte mit einer minimalen (Stufe 0) Dosisstufe. DLT ist definiert als eine mit der Intervention assoziierte immunvermittelte Nebenwirkung (Zytokinfreisetzungssyndrom oder Immun-Effektor-Zell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom) Grad 3 oder höher gemäß ASTCT-Kriterien.