Haalbaarheid en Veiligheid van Donor-afkomstige NK-celinfusies ter Preventie van Leukemie-recidief na Hematopoëtische Stamceltransplantatie

Reden. In de context van de behandeling van kinderen en jonge volwassenen met hoog-risico of chemorefractaire acute leukemie speelt allogene hematopoietische stamceltransplantatie (allo-HSCT) een cruciale rol. Het is bekend dat het resterende tumorcelvolume op het moment van allo-HSCT een aanzienlijke invloed heeft op de uitkomsten. Het antileukemische effect van allo-HSCT bij sommige hematologische maligniteiten wordt voornamelijk gemedieerd door het graft-versus-leukemie-effect, wat een immuungemedieerde reactie is van de getransplanteerde donorhematopoëse tegen de tumorcellen van de ontvanger. Het graft-versus-leukemie-effect wordt over het algemeen toegeschreven aan NK-cellen die in het transplantaat bewaard blijven of vroeg na transplantatie daaruit ontstaan.

Primair doel: het evalueren van de haalbaarheid, veiligheid en het identificeren van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van mbIL21 ex vivo-geëxpandeerde donor-afkomstige NK-cellen die worden toegediend aan kinderen en jonge volwassenen van 1 tot 25 jaar met chemorefractaire of pre-transplant MRD-positieve acute leukemie die allo-HSCT ondergaan.

Secundaire doelen:

1. Het beoordelen van de kortetermijnziekterespons op NK-celinfusies als aanvulling op allo-HSCT.
2. Het beoordelen van de impact van NK-celinfusies op de reconstitutie van de belangrijkste lymfocytsubpopulaties in allo-HSCT-ontvangers.
3. Het beoordelen van de impact van NK-celinfusies op de belangrijkste allo-HSCT-uitkomsten. Overzicht. Dit is een fase I, 3+3 dosis-escalatiestudie van NK-cellen gevolgd door een fase II-studie. Het conditioneringsregime wordt in twee delen gesplitst. Er worden twee donor NK-celinfusies uitgevoerd: na het eerste deel van de conditionering en vroeg na transplantatie.

EERSTE DEEL VAN CONDITIONERING: Patiënten krijgen fludarabine 40 mg/m2/dag intraveneus over 1 uur op dag -14 en -13, thiotepa 10 mg/kg/kuur intraveneus over 1 uur op dag -14 en -13 en cyclofosfamide 500 mg/m2 intraveneus over 1 uur op dag -14.

TWEEDE DEEL VAN CONDITIONERING: Patiënten krijgen fludarabine 40 mg/m2/dag intraveneus over 1 uur op dag -4 en -3, treosulfan 42 g/m2/kuur intraveneus over 2 uur op dag -4, -3, -2 of busulfan 12 mg/kg/kuur oraal op dag -4, -3, -2 of totale lichaamsbestraling (TBI) 12 Gy/kuur op dag -4, -3, -2.

TRANSPLANTATIE: Patiënten ondergaan allogene G-CSF-gemobiliseerde CD3-gedepleteerde perifere bloedstamceltransplantatie op dag 0.

FARMACOLOGISCHE GVHD-PROFYLAXE: Patiënten krijgen tocilizumab 8 mg/kg op dag -1 en abatacept 10 mg/kg/dag intraveneus over 1 uur op dag -1, +7, +14 en +28 (de laatste alleen bij haploïdentieke donor).

DONOR NK-CELINFUSIES: Elke patiënt is gepland om twee mbIL21 ex vivo-geëxpandeerde donor-afkomstige NK-celinfusies te ontvangen. Escalerende doses NK-cellen (CD3-CD56+) die in de fase I-studie worden toegediend als volgt:

• Niveau 1: 10×10⁶/kg
• Niveau 2: 20×10⁶/kg
• Niveau 3: 30×10⁶/kg In geval dat niveau 1 dosis niet wordt verdragen, kan een extra dosisniveau (Niveau 0 - 5×10⁶/kg) worden toegevoegd. Bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit kan niveau 1 dosis verder worden gebruikt.

Dit zijn totale doses voor twee infusies. De eerste NK-celinfusie op dag -12 omvat 2/3 van de totale NK-celdosis en de tweede NK-celinfusie ongeveer op dag +5 bestaat uit 1/3 van de totale NK-celdosis.

Om een NK-celinfusie te kunnen ontvangen moet de patiënt aan de volgende klinische criteria voldoen:

1. Geen corticosteroïden meer dan 0,5 mg/kg/dag prednison of equivalent binnen de voorafgaande 72 uur;
2. Geen ongecontroleerde infectie binnen 24 uur;
3. Geen graad 3 of hogere niet-hematologische bijwerkingen (alleen voor de tweede NK-celinfusie);
4. Geen beademingsondersteuning of meer dan 5 L/min aanvullende zuurstof nodig. DONORSELECTIECRITERIA: In geval van detectie van twee of meer geschikte donoren, naast standaard donorselectiecriteria (CMV-serologie, geslacht, bloedgroep, enz.), zal de keuze worden gemaakt ten gunste van de aanwezigheid van KIR-ligand mismatch.

DUUR VAN DE THERAPIE: 21 dagen (14 dagen vóór HSCT en tot 7 dagen na HSCT). Follow-up gedurende 2 jaar na HSCT.

CRITERIA VOOR VOORTIJDIG STOPPEN VAN DE STUDIE: DLT in 2 patiënten van de uitgebreide cohort met een minimaal (Niveau 0) dosisniveau. DLT wordt gedefinieerd als een met de interventie geassocieerde immuungerelateerde bijwerking (cytokinereleasesyndroom of immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom) graad 3 of hoger volgens ASTCT-criteria.