Осуществимость и безопасность инфузий NK-клеток донорского происхождения для профилактики рецидива лейкоза после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Обоснование. В контексте лечения детей и молодых взрослых с острым лейкозом высокого риска или химиорефрактерным аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) играет решающую роль. Хорошо известно, что объём остаточных опухолевых клеток на момент проведения алло-ТГСК оказывает значительное влияние на её исходы. Противоопухолевый эффект алло-ТГСК при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях преимущественно опосредован реакцией «трансплантат против лейкоза», которая представляет собой иммуноопосредованную реакцию прижившегося донорского гемопоэза против опухолевых клеток реципиента. Реакция «трансплантат против лейкоза» обычно приписывается NK-клеткам, сохранённым в трансплантате или возникающим из него вскоре после трансплантации.

Первичная цель: оценить выполнимость, безопасность и определить максимально переносимую дозу (МПД) NK-клеток донорского происхождения, экспандированных ex vivo с mbIL21, для введения детям и молодым взрослым в возрасте от 1 до 25 лет с химиорефрактерным или предтрансплантационным MRD-позитивным острым лейкозом, которым проводится алло-ТГСК.

Вторичные цели:

1. Оценить краткосрочный ответ заболевания на инфузии NK-клеток в качестве дополнения к алло-ТГСК.
2. Оценить влияние инфузий NK-клеток на восстановление основных субпопуляций лимфоцитов у реципиентов алло-ТГСК.
3. Оценить влияние инфузий NK-клеток на основные исходы алло-ТГСК. Структура исследования. Это исследование I фазы с повышением дозы по схеме 3+3 для NK-клеток с последующим исследованием II фазы. Кондиционирующий режим будет разделён на две части. Будут проведены две инфузии донорских NK-клеток: после первой части кондиционирования и вскоре после трансплантации.

ПЕРВАЯ ЧАСТЬ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ: Пациенты получают флударабин 40 мг/м²/сут внутривенно в течение 1 часа в дни -14 и -13, тиотепа 10 мг/кг/курс внутривенно в течение 1 часа в дни -14 и -13 и циклофосфамид 500 мг/м² внутривенно в течение 1 часа в день -14.

ВТОРАЯ ЧАСТЬ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ: Пациенты получают флударабин 40 мг/м²/сут внутривенно в течение 1 часа в дни -4 и -3, треосульфан 42 г/м²/курс внутривенно в течение 2 часов в дни -4, -3, -2 или бусульфан 12 мг/кг/курс перорально в дни -4, -3, -2 или тотальное облучение тела (ТОТ) 12 Гр/курс в дни -4, -3, -2.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ: Пациенты проходят аллогенную трансплантацию мобилизованных G-CSF, обеднённых по CD3, периферических стволовых клеток крови в день 0.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА РТПХ: Пациенты получают тоцилизумаб 8 мг/кг в день -1 и абатацепт 10 мг/кг/сут внутривенно в течение 1 часа в дни -1, +7, +14 и +28 (последний — только в случае гаплоидентичного донора).

ИНФУЗИИ ДОНОРСКИХ NK-КЛЕТОК: Каждому пациенту планируется проведение двух инфузий NK-клеток донорского происхождения, экспандированных ex vivo с mbIL21. Повышающиеся дозы NK-клеток (CD3-CD56+), которые будут вводиться в исследовании I фазы, следующие:

• Уровень 1: 10×10⁶/кг
• Уровень 2: 20×10⁶/кг
• Уровень 3: 30×10⁶/кг. В случае непереносимости дозы уровня 1 может быть добавлен дополнительный уровень дозы (Уровень 0 — 5×10⁶/кг). При отсутствии неприемлемой токсичности доза уровня 1 в дальнейшем может быть использована.

Это общие дозы для двух инфузий. Первая инфузия NK-клеток в день -12 составляет 2/3 от общей дозы NK-клеток, а вторая инфузия NK-клеток примерно в день +5 состоит из 1/3 от общей дозы NK-клеток.

Для возможности получения инфузии NK-клеток пациент должен соответствовать следующим клиническим критериям:

1. Отмена кортикостероидов более чем 0,5 мг/кг/сут преднизолона или эквивалента в течение предшествующих 72 часов;
2. Отсутствие неконтролируемой инфекции в течение 24 часов;
3. Отсутствие негематологических нежелательных реакций 3 степени или выше (только для второй инфузии NK-клеток);
4. Отсутствие необходимости в респираторной поддержке или дополнительном кислороде более 5 л/мин. КРИТЕРИИ ВЫБОРА ДОНОРА: В случае обнаружения двух или более подходящих доноров, помимо стандартных критериев выбора донора (серология ЦМВ, пол, группа крови и т.д.), выбор будет сделан в пользу наличия несоответствия по лиганду KIR.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ: 21 день (14 дней до ТГСК и до 7 дней после ТГСК). Наблюдение в течение 2 лет после ТГСК.

КРИТЕРИИ ДОСРОЧНОГО ПРЕКРАЩЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: DLT у 2 пациентов расширенной когорты с минимальным (Уровень 0) уровнем дозы. DLT определяется как связанное с вмешательством иммуноопосредованное нежелательное явление (синдром высвобождения цитокинов или синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками) 3 степени или выше согласно критериям ASTCT.