Gjennomførbarhet og sikkerhet av donorstamte NK-celleinfusjoner for leukemi tilbakefallsprevensjon etter hematopoietisk stamcelle transplantasjon

Rasjonale. I forbindelse med behandling av barn og unge voksne med høyt risiko- eller kjemorefraktær akutt leukemi spiller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) en avgjørende rolle. Det er velkjent at residual tumorcellvolum på tidspunktet for allo-HSCT har en betydelig innvirkning på utfallet. Den antileukemiske effekten av allo-HSCT i noen hematologiske maligniteter er hovedsakelig formidlet av graft-versus-leukemi-effekten, som er en immunformidlet reaksjon av engraftet donor hematopoese mot mottakerens tumorceller. Graft-versus-leukemi-effekten tilskrives generelt NK-celler bevart innenfor transplantatet eller som oppstår fra det tidlig etter transplantasjon.

Primært mål: å evaluere gjennomførbarhet, sikkerhet og å identifisere maksimal tolerert dose (MTD) av mbIL21 ex vivo-ekspanderte donor-deriverte NK-celler som skal infunderes til barn og unge voksne i alderen 1 til 25 år med kjemorefraktær eller pre-transplant MRD-positiv akutt leukemi som gjennomgår allo-HSCT.

Sekundære mål:

1. Å vurdere den kortsiktige sykdomsresponsen på NK-celleinfusjoner som et supplement til allo-HSCT.
2. Å vurdere innvirkningen av NK-celleinfusjoner på rekonstitusjon av hovedlymfocyt subpopulasjoner hos allo-HSCT-mottakere.
3. Å vurdere innvirkningen av NK-celleinfusjoner på hovedallo-HSCT-utfall. Oversikt. Dette er en fase I, 3+3 dose-eskaleringsstudie av NK-celler etterfulgt av en fase II-studie. Kondisjoneringsregimet vil bli delt i to deler. To donor NK-celleinfusjoner vil bli utført: etter første del av kondisjonering og tidlig etter transplantasjon.

FØRSTE DEL AV KONDISJONERING: Pasienter mottar fludarabin 40 mg/m2/dag IV over 1 time på dag -14 og -13, thiotepa 10 mg/kg/kurs IV over 1 time på dag -14 og -13 og cyclofosfamid 500 mg/m2 IV over 1 time på dag -14.

ANDRE DEL AV KONDISJONERING: Pasienter mottar fludarabin 40 mg/m2/dag IV over 1 time på dag -4 og -3, treosulfan 42 g/m2/kurs IV over 2 timer på dag -4, -3, -2 eller busulfan 12 mg/kg/kurs peroralt på dag -4, -3, -2 eller total kroppsbestråling (TBI) 12 Gy/kurs på dag -4, -3, -2.

TRANSPLANTASJON: Pasienter gjennomgår allogen G-CSF mobilisert CD3-depletet perifer blodstamcelletransplantasjon på dag 0.

FARMAKOLOGISK GVHD-PROFYLAKSE: Pasienter mottar tocilizumab 8 mg/kg på dag -1 og abatacept 10 mg/kg/dag IV over 1 time på dag -1, +7, +14 og +28 (den siste - kun i tilfelle av haploiden donor).

DONOR NK-CELLEINFUSJONER: Hver pasient er planlagt å motta to mbIL21 ex vivo-ekspanderte donor-deriverte NK-celleinfusjoner. Eskalerende doser av NK-celler (CD3-CD56+) som skal infunderes i Fase I-studien som følger:

• Nivå 1: 10×10^6/kg
• Nivå 2: 20×10^6/kg
• Nivå 3: 30×10^6/kg I tilfelle nivå 1-dosen ikke tolereres, kan et ekstra dosenivå (Nivå 0 - 5×10^6/kg) legges til. I fravær av uakseptabel toksisitet kan nivå 1-dosen videre brukes.

Dette er totale doser for to infusjoner. Den første NK-celleinfusjonen på dag -12 omfatter 2/3 av total NK-celledose og den andre NK-celleinfusjonen omtrent på dag +5 består av 1/3 av total NK-celledose.

For å kunne motta NK-celleinfusjon må pasienten oppfylle følgende kliniske kriterier:

1. Uten kortikosteroider mer enn 0,5 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent innenfor foregående 72-timers periode;
2. Ingen ukontrollert infeksjon innen 24 timer;
3. Ingen grad 3 eller høyere ikke-hematologiske bivirkninger (kun for den andre NK-celleinfusjonen);
4. Ikke krever ventilatørstøtte eller mer enn 5 L/min supplerende oksygen. DONORUTVELGELSEKRITERIER: Ved påvisning av to eller flere egnede donorer, foruten standard donorutvelgelseskriterier (CMV-serologi, kjønn, blodtype etc.), vil valget bli gjort til fordel for tilstedeværelsen av KIR-ligand mismatch.

TERAPIVARIGHET: 21 dager (14 dager før HSCT og opp til 7 dager etter HSCT). Oppfølging i løpet av 2 år etter HSCT.

KRITERIER FOR FORTIDIG STOPP AV STUDIEN: DLT hos 2 pasienter i utvidet kohort med et minimum (Nivå 0) dosenivå. DLT er definert som assosiert med intervensjonen immunrelatert bivirkning (cytokinutløsningssyndrom eller immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetsyndrom) grad 3 eller høyere i henhold til ASTCT-kriterier.