Wykonalność i bezpieczeństwo infuzji komórek NK pochodzących od dawcy w profilaktyce nawrotu białaczki po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

Uzasadnienie. W kontekście leczenia dzieci i młodych dorosłych z wysokim ryzykiem lub oporną na chemioterapię ostrą białaczką, allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) odgrywa kluczową rolę. Dobrze wiadomo, że objętość pozostałych komórek nowotworowych w momencie allo-HSCT ma znaczący wpływ na jego wyniki. Przeciwbiałaczkowy efekt allo-HSCT w niektórych nowotworach hematologicznych jest głównie mediowany przez efekt przeszczep przeciw białaczce, który jest immunologiczną reakcją wszczepionej hematopoezy dawcy przeciwko komórkom nowotworowym biorcy. Efekt przeszczep przeciw białaczce jest ogólnie przypisywany komórkom NK zachowanym w przeszczepie lub powstającym z niego wcześnie po transplantacji.

Główny cel: ocena wykonalności, bezpieczeństwa oraz określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) komórek NK pochodzących od dawcy, ekspandowanych ex vivo z mbIL21, które mają być podawane dzieciom i młodym dorosłym w wieku od 1 do 25 lat z oporną na chemioterapię lub pozytywnym MRD przed przeszczepem ostrą białaczką, poddawanym allo-HSCT.

Cele drugorzędne:

1. Ocena krótkoterminowej odpowiedzi choroby na infuzje komórek NK jako uzupełnienie allo-HSCT.
2. Ocena wpływu infuzji komórek NK na odtworzenie głównych subpopulacji limfocytów u biorców allo-HSCT.
3. Ocena wpływu infuzji komórek NK na główne wyniki allo-HSCT. Zarys. Jest to badanie fazy I, z eskalacją dawki 3+3 komórek NK, po którym następuje badanie fazy II. Schemat kondycjonowania zostanie podzielony na dwie części. Przeprowadzone zostaną dwie infuzje komórek NK od dawcy: po pierwszej części kondycjonowania i wcześnie po przeszczepie.

PIERWSZA CZĘŚĆ KONDYCJONOWANIA: Pacjenci otrzymują fludarabinę 40 mg/m2/dobę dożylnie przez 1 godzinę w dniach -14 i -13, tiotepę 10 mg/kg/kurs dożylnie przez 1 godzinę w dniach -14 i -13 oraz cyklofosfamid 500 mg/m2 dożylnie przez 1 godzinę w dniu -14.

DRUGA CZĘŚĆ KONDYCJONOWANIA: Pacjenci otrzymują fludarabinę 40 mg/m2/dobę dożylnie przez 1 godzinę w dniach -4 i -3, treosulfan 42 g/m2/kurs dożylnie przez 2 godziny w dniach -4, -3, -2 lub busulfan 12 mg/kg/kurs doustnie w dniach -4, -3, -2 lub całkowite naświetlanie ciała (TBI) 12 Gy/kurs w dniach -4, -3, -2.

PRZESZCZEP: Pacjenci przechodzą allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej zmobilizowanych G-CSF z usunięciem CD3 w dniu 0.

PROFILAKTYKA FARMAKOLOGICZNA GVHD: Pacjenci otrzymują tocilizumab 8 mg/kg w dniu -1 oraz abatacept 10 mg/kg/dobę dożylnie przez 1 godzinę w dniach -1, +7, +14 i +28 (ostatni – tylko w przypadku dawcy haploidentycznego).

INFUZJE KOMÓREK NK OD DAWCY: Każdemu pacjentowi planuje się podanie dwóch infuzji komórek NK pochodzących od dawcy, ekspandowanych ex vivo z mbIL21. Eskalujące dawki komórek NK (CD3-CD56+) do podania w badaniu fazy I są następujące:

• Poziom 1: 10×10^6/kg
• Poziom 2: 20×10^6/kg
• Poziom 3: 30×10^6/kg W przypadku, gdy dawka poziomu 1 nie jest tolerowana, można dodać dodatkowy poziom dawki (Poziom 0 - 5×10^6/kg). W przypadku braku niedopuszczalnej toksyczności dawka poziomu 1 może być dalej stosowana.

Są to całkowite dawki dla dwóch infuzji. Pierwsza infuzja komórek NK w dniu -12 obejmuje 2/3 całkowitej dawki komórek NK, a druga infuzja komórek NK około dnia +5 składa się z 1/3 całkowitej dawki komórek NK.

Aby móc otrzymać infuzję komórek NK, pacjent musi spełnić następujące kryteria kliniczne:

1. Bez kortykosteroidów więcej niż 0,5 mg/kg/dobę prednizonu lub odpowiednika w ciągu poprzednich 72 godzin;
2. Brak niekontrolowanej infekcji w ciągu 24 godzin;
3. Brak niehematologicznych działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego (tylko dla drugiej infuzji komórek NK);
4. Nie wymaga wsparcia respiratora ani więcej niż 5 L/min tlenu uzupełniającego. KRYTERIA WYBORU DAWCY: W przypadku wykrycia dwóch lub więcej odpowiednich dawców, oprócz standardowych kryteriów wyboru dawcy (serologia CMV, płeć, grupa krwi itp.) wybór zostanie dokonany na korzyść obecności niedopasowania liganda KIR.

CZAS TRWANIA TERAPII: 21 dni (14 dni przed HSCT i do 7 dni po HSCT). Obserwacja przez 2 lata po HSCT.

KRYTERIA PRZEDWCZESNEGO ZAKOŃCZENIA BADANIA: DLT u 2 pacjentów rozszerzonej kohorty z minimalnym (Poziom 0) poziomem dawki. DLT definiuje się jako związaną z interwencją niepożądaną reakcję immunologiczną (zespół uwalniania cytokin lub zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi immunologicznymi) stopnia 3 lub wyższego według kryteriów ASTCT.