Luovuttajasta peräisin olevien NK-solujen infuusioiden toteutettavuus ja turvallisuus leukemia-relapsin ehkäisyssä hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen

Perustelu. Korkean riskin tai kemoresistentin akuutin leukemia lapsilla ja nuorilla aikuisilla hoidossa allogeenisella hemopoeeettisten kantasolujen siirrolla (allo-HSCT) on ratkaiseva rooli. On hyvin tiedossa, että jäännöstumorisolumäärällä allo-HSCT:n aikaan on merkittävä vaikutus sen lopputuloksiin. Allo-HSCT:n antileukeeminen vaikutus joissakin hematologisissa maligniteeteissa on pääasiassa siirteen-vasta-leukemia-vaikutuksen välittämä, mikä on siirretyn luovuttajan hemopoeesin immuunivälitteinen reaktio vastaanottajan tumorisoluja vastaan. Siirteen-vasta-leukemia-vaikutus yleisesti liitetään NK-soluihin, jotka säilyvät siirteessä tai kehittyvät siitä varhain siirron jälkeen.

Ensisijainen tavoite: arvioida toteutettavuutta, turvallisuutta ja tunnistaa maksimi siedetty annos (MTD) mbIL21 ex vivo -kasvatetuille luovuttajasta peräisin oleville NK-soluille, jotka annostellaan 1–25-vuotiaille lapsille ja nuorille aikuisille, joilla on kemoresistentti tai ennen siirtoa MRD-positiivinen akuutti leukemia ja jotka saavat allo-HSCT:ta.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Arvioida lyhyen aikavälin tautivaste NK-soluinfuusioihin apuna allo-HSCT:lle.
2. Arvioida NK-soluinfuusioiden vaikutusta pääasiallisten lymfosyyttialipopulaatioiden uudelleenmuodostukseen allo-HSCT:n vastaanottajilla.
3. Arvioida NK-soluinfuusioiden vaikutusta pääasiallisiin allo-HSCT-lopputuloksiin. Yleiskuvaus. Tämä on vaihe I, 3+3 annosnoston tutkimus NK-soluista, jota seuraa vaihe II -tutkimus. Konditionointiregimeni jaetaan kahteen osaan. Suoritetaan kaksi luovuttajan NK-soluinfuusiota: ensimmäisen konditionointiosan jälkeen ja varhain siirron jälkeen.

ENSINMAINEN KONDITIONOINTIOSA: Potilaat saavat fludarabiinia 40 mg/m2/päivä IV yli 1 tunnin päivinä -14 ja -13, tiotepaa 10 mg/kg/kurssi IV yli 1 tunnin päivinä -14 ja -13 ja syklofosfamidia 500 mg/m2 IV yli 1 tunnin päivänä -14.

TOINEN KONDITIONOINTIOSA: Potilaat saavat fludarabiinia 40 mg/m2/päivä IV yli 1 tunnin päivinä -4 ja -3, treosulfaania 42 g/m2/kurssi IV yli 2 tuntia päivinä -4, -3, -2 tai busulfaania 12 mg/kg/kurssi PO päivinä -4, -3, -2 tai kokonaiskehon säteilyhoitoa (TBI) 12 Gy/kurssi päivinä -4, -3, -2.

SIIRTO: Potilaat saavat allogeenisen G-CSF-mobiloidun CD3-depletoidun perifeerisen veren kantasolusiirron päivänä 0.

FARMASOLOGINEN GVHD-PROFYLAKSI: Potilaat saavat tosilisumapia 8 mg/kg päivänä -1 ja abataseptia 10 mg/kg/päivä IV yli 1 tunnin päivinä -1, +7, +14 ja +28 (viimeinen – vain haploidenttisen luovuttajan tapauksessa).

LUOVUTTAJAN NK-SOLUINFUUSIOT: Jokaisen potilaan on suunniteltu saavan kaksi mbIL21 ex vivo -kasvatettua luovuttajasta peräisin olevaa NK-soluinfuusiota. Vaihe I -tutkimuksessa annosteltavat NK-soluannosten (CD3-CD56+) nousuasteet seuraavasti:

• Taso 1: 10×10^6/kg
• Taso 2: 20×10^6/kg
• Taso 3: 30×10^6/kg Jos tasoa 1 annosta ei siedetä, voidaan lisätä ylimääräinen annostaso (Taso 0 – 5×10^6/kg). Jos ei esiinny liiallista toksisuutta, tasoa 1 annosta voidaan edelleen käyttää.

Nämä ovat kokonaisannoksia kahdelle infuusiolle. Ensimmäinen NK-soluinfuusio päivänä -12 sisältää 2/3 kokonais-NK-soluannoksesta ja toinen NK-soluinfuusio noin päivänä +5 koostuu 1/3 kokonais-NK-soluannoksesta.

Kykeneäkseen saamaan NK-soluinfuusion potilaan on täytettävä seuraavat kliiniset kriteerit:

1. Kortikosteroidit lopetettu yli 0,5 mg/kg/päivä prednisonia tai vastaavaa edellisen 72 tunnin aikana;
2. Ei hallitsematonta infektiota 24 tunnin sisällä;
3. Ei 3. asteen tai korkeampaa ei-hematologista haittareaktiota (vain toiselle NK-soluinfuusiolle);
4. Ei vaadi hengityskoneavustusta tai yli 5 L/min lisähappea. LUOVUTTAJAN VALINTAKRITEERIT: Jos havaitaan kaksi tai useampi sopiva luovuttaja, standardiluovuttajan valintakriteerien (CMV-serologia, sukupuoli, veriryhmä jne.) lisäksi valinta tehdään KIR-ligandin epäyhtäläisyyden puolesta.

HOITOKESTO: 21 päivää (14 päivää ennen HSCT:ta ja jopa 7 päivää HSCT:n jälkeen). Seuranta 2 vuoden ajan HSCT:n jälkeen.

KRITEERIT TUTKIMUKSEN ENNAIKAISELLE KESKEYTTÄMISELLE: DLT kahdessa potilaassa laajennetussa kohortissa vähimmäisannostasolla (Taso 0). DLT määritellään ASTCT-kriteerien mukaan 3. asteen tai korkeammaksi interventioon liittyväksi immuunivälitteiseksi haittatapahtumaksi (sytokiinivapautusoireyhtymä tai immuunivaikutussoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä).