조혈모세포 이식 후 백혈병 재발 예방을 위한 공여자 유래 NK 세포 주입의 타당성과 안전성
화학요법 불응성 또는 최소 잔류 질환 양성 급성 백혈병을 가진 소아 및 청년 환자에서 질환 재발 예방을 위한 조혈모세포 이식과 함께 mbIL21 생체 외 확장 공여자 유래 NK 세제 주입의 1/2상 임상시험
연구 개요
상세 설명
배경.
고위험 또는 화학요법에 반응하지 않는 급성 백혈병을 가진 소아 및 젊은 성인 환자 치료에서 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)은 중요한 역할을 합니다.
알려진 바와 같이, allo-HSCT 시점의 잔류 종양 세포 양은 그 결과에 상당한 영향을 미칩니다.
일부 혈액암에서 allo-HSCT의 항백혈병 효과는 주로 이식편대백혈병 효과에 의해 매개되며, 이는 이식된 기증자 조혈세포가 수혜자의 종양 세포에 대해 나타내는 면역 매개 반응입니다.
이식편대백혈병 효과는 일반적으로 이식편 내에 보존되거나 이식 후 조기에 발생하는 NK 세포에 기인합니다.
주요 목적: 화학요법에 반응하지 않거나 이식 전 MRD 양성 급성 백혈병을 가진 1세에서 25세 사이의 소아 및 젊은 성인 환자에게 allo-HSCT를 시행하는 동안 투여될 mbIL21 체외 증식 기증자 유래 NK 세포 주입의 타당성, 안전성 평가 및 최대 허용 용량(MTD) 확인.
부차적 목적:
- allo-HSCT의 보조 요법으로서 NK 세포 주입에 대한 단기 질병 반응 평가.
- NK 세포 주입이 allo-HSCT 수혜자의 주요 림프구 아집단 재구성에 미치는 영향 평가.
- NK 세포 주입이 주요 allo-HSCT 결과에 미치는 영향 평가.
개요.
본 연구는 NK 세포에 대한 1상, 3+3 용량 증량 연구 후 2상 연구로 진행됩니다.
조건화 요법은 두 부분으로 나뉩니다.
두 번의 기증자 NK 세포 주입이 시행됩니다: 조건화 요법 첫 부분 후 및 이식 직후.
조건화 요법 첫 부분: 환자는 -14일과 -13일에 플루다라빈 40 mg/m²/일을 1시간 동안 정맥 주사, -14일과 -13일에 티오테파 10 mg/kg/코스를 1시간 동안 정맥 주사, -14일에 사이클로포스파미드 500 mg/m²를 1시간 동안 정맥 주사받습니다.
조건화 요법 두 번째 부분: 환자는 -4일과 -3일에 플루다라빈 40 mg/m²/일을 1시간 동안 정맥 주사, -4일, -3일, -2일에 트레오설판 42 g/m²/코스를 2시간 동안 정맥 주사 또는 -4일, -3일, -2일에 부설판 12 mg/kg/코스를 경구 투여 또는 -4일, -3일, -2일에 전신 방사선 조사(TBI) 12 Gy/코스를 받습니다.
이식: 환자는 0일에 동종 G-CSF 동원 CD3 제거 말초혈 조혈모세포이식을 받습니다.
약물학적 GVHD 예방: 환자는 -1일에 토실리주맙 8 mg/kg을 투여받고, -1일, +7일, +14일, +28일에(마지막 투여는 반수동일 기증자 경우에만) 아바타셉트 10 mg/kg/일을 1시간 동안 정맥 주사받습니다.
기증자 NK 세포 주입: 각 환자는 두 번의 mbIL21 체외 증식 기증자 유래 NK 세포 주입을 받을 계획입니다.
1상 연구에서 투여될 NK 세포(CD3-CD56+)의 증량 용량은 다음과 같습니다:
- 수준 1: 10×10⁶/kg
- 수준 2: 20×10⁶/kg
- 수준 3: 30×10⁶/kg 수준 1 용량이 허용되지 않는 경우, 추가 용량 수준(수준 0 - 5×10⁶/kg)이 추가될 수 있습니다.
허용 불가 독성이 없는 경우 수준 1 용량을 추가로 사용할 수 있습니다.
이는 두 번 주입의 총 용량입니다.
첫 번째 NK 세포 주입은 -12일에 총 NK 세포 용량의 2/3을, 두 번째 NK 세포 주입은 약 +5일에 총 NK 세포 용량의 1/3을 구성합니다.
NK 세포 주입을 받기 위해 환자는 다음 임상 기준을 충족해야 합니다:
- 이전 72시간 동안 코르티코스테로이드(0.5 mg/kg/일 프레드니손 또는 동등한 용량 이상) 투여 중단;
- 24시간 내 통제되지 않은 감염 없음;
- 3등급 이상의 비혈액학적 이상 반응 없음(두 번째 NK 세포 주입에만 해당);
- 인공호흡기 지원 또는 5 L/분 이상의 보충 산소 요구 없음.
기증자 선택 기준: 두 명 이상의 적합한 기증자가 확인된 경우, 표준 기증자 선택 기준(CMV 혈청학, 성별, 혈액형 등) 외에도 KIR-리간드 불일치 존재 여부를 우선하여 선택합니다.
치료 기간: 21일(HSCT 전 14일 및 HSCT 후 최대 7일).
HSCT 후 2년 동안 추적 관찰.
연구 조기 중단 기준: 최소(수준 0) 용량 수준에서 확장 코호트의 2명 환자에서 DLT 발생.
DLT는 ASTCT 기준에 따라 3등급 이상의 중재와 관련된 면역 관련 이상 사건(사이토카인 방출 증후군 또는 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군)으로 정의됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Timofei Y Zavidnyi, MD
- 전화번호: +79153492188
- 이메일: timofey.zavidnyy@dgoi.ru
연구 장소
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Moscow, 러시아 제국, 117997
- 모병
- Dmitry Rogachev Federal Research and Clinical Centre of Paediatric Haematology, Oncology and Immunology
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연락하다:
- Michael Maschan, Profess
- 전화번호: +7(495)287-6570
- 이메일: mmaschan@yandex.ru
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 환자(나이 14세에서 25세) 및/또는 환자의 법적 대리인(나이 0세에서 18세)은 서면 동의서를 제공해야 합니다.
다음 질병 중 하나를 가진 환자:
- 급성 골수성 백혈병: a. 일차 불응성 질환(두 차례의 유도 요법 후 완전 관해(CR) 부재), b. 불응성 재발(한 차례의 구제 요법 후 완전 관해(CR) 부재), c. 조혈모세포이식 전 MRD 지속성(유세포 분석으로 골수 유핵 세포의 0.01% 이상 잔류 백혈병 세포 존재);
- 급성 T-림프모구 백혈병: a. 일차 불응성 질환(두 차례의 유도 요법 후 완전 관해(CR) 부재), b. 불응성 재발(한 차례의 구제 요법 후 완전 관해(CR) 부재), c. 조혈모세포이식 전 MRD 지속성(유세포 분석으로 골수 유핵 세포의 0.1% 이상 잔류 백혈병 세포 존재);
- 급성 혼합 표현형 백혈병: a. 일차 불응성 질환(두 차례의 유도 요법 후 완전 관해(CR) 부재), b. 불응성 재발(한 차례의 구제 요법 후 완전 관해(CR) 부재), c. 조혈모세포이식 전 MRD 지속성(유세포 분석으로 골수 유핵 세포의 0.01% 이상 잔류 백혈병 세포 존재).
- 환자는 실제 임상 관행에 따라 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)을 받도록 지시되었습니다.
- 반동일성 또는 적합한 친척 기증자가 선택되었으며 동종 조혈모세포이식(및 NK 세포 치료)에 사용 가능합니다.
- 환자의 임상 상태: Lansky/Karnowski 지수 ≥50%.
- 신장 기능: 내인성 크레아티닌 청소율 또는 Schwarz 방정식에 따른 사구체 여과율 ≥50 ml/min/1.73 m².
- 간 기능: 총 빌리루빈 ≤3 ULN(길버트병 제외), ALT/AST ≤3 ULN.
- 심장 기능: 좌심실 박출률 ≥40%.
- 폐 기능: 폐 용량 ≥50%, 호흡 기능 검사를 수행할 수 없는 아동의 경우 맥박 산소 측정 시 산소 포화도 ≥92%(보충 산소 없이).
- 기대 수명 ≥8주.
- 최대 2년 동안 장기 추적 관찰에 동의하는 환자.
제외 기준:
- 서면 동의서를 제공할 수 없거나 철회한 경우.
- 이전 4개월 이내에 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)을 포함한 세포 치료, 활동성 GVHD 징후 부재, 정맥 폐쇄 증후군, 사이토카인 방출 증후군, 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군.
- 활동성 B형 간염, C형 간염 또는 HIV 감염.
- 임신 중이거나 수유 중인 여성.
- 조절되지 않은 감염; 이 기준의 최종 판단은 주 연구자가 담당합니다.
- 등급 ≥3의 중추 신경계 장애의 임상 징후(경련 장애, 마비, 실어증, 뇌혈관 허혈/출혈, 심각한 뇌 손상, 치매, 기질성 뇌 증후군, 정신병, 조정 또는 운동 장애).
- 연구의 본질을 이해하는 것이 불가능하게 하거나 진료 예약 및 위생 체제 준수를 저해하는 환자 또는 보호자의 정신 질환.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 생물학적: 기증자 유래 자연살해세포 주입
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이는 두 번의 주입을 위한 총 용량입니다.
첫 번째 NK 세포 주입은 -12일에 총 NK 세포 용량의 2/3를 구성하며, 두 번째 NK 세포 주입은 약 +5일에 총 NK 세포 용량의 1/3을 구성합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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CTCAE v5.0에 따른 등급 ≥3 이상의 이상반응 없이 계획된 NK 세포 용량을 투여받은 환자의 비율
기간: 도너 NK 세포 마지막 투여 후 180일
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도너 NK 세포 마지막 투여 후 180일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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형태학적 골수 백혈병 제거 상태의 비율
기간: 조혈모세포이식(HSCT) 전 -4일과 이식 후 +30일에
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치료 저항성 급성 백혈병 환자만 해당: 치료 시작 4일 전 골수 백혈병 세포 형태학적 제거율, 치료 시작 30일 후 형태학적 완전 관해율
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조혈모세포이식(HSCT) 전 -4일과 이식 후 +30일에
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MRD 음성율
기간: HSCT 전 4일과 HSCT 후 30일
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HSCT 전 4일과 HSCT 후 30일
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급성 이식편대숙주병 발생 누적 발생률
기간: 공여자 NK 세포 마지막 투여로부터 180일
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공여자 NK 세포 마지막 투여로부터 180일
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재발 누적 발생률
기간: allo-HSCT 2년 후
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allo-HSCT 2년 후
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이식 관련 사망의 누적 발생률
기간: 알로-HSCT 후 100일 및 2년
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알로-HSCT 후 100일 및 2년
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이식 성공 확률
기간: 30 days after allo-HSCT
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30 days after allo-HSCT
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전체 생존율
기간: 알로-HSCT 후 2년
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알로-HSCT 후 2년
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
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기타 연구 ID 번호
- NDGOI-11-2024
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